原发性肾病综合征是临床极其常见的肾脏疾病。临床表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症以及水肿。临床上，常常使用呋塞米等袢利尿剂缓解患者症状。然而，由于呋塞米在肾病综合征患者体内的药代动力学改变，利尿剂抵抗现象时常发生，并常由此导致呋塞米在肾病综合征患者的大剂量应用。本文主要着眼于利尿剂抵抗的发生机制及肾病综合征患者应用呋塞米可能存在的风险做系统概述。
一、呋塞米的药理作用与机制
呋塞米等袢利尿药属于高效利尿药，主要通过抑制肾小管髓袢厚壁段对 NaCl 的主动重吸收，使管腔液与髓质间液渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na+、cl- 排泄增多。由于远端小管 Na+ 浓度升高，促进 Na+-K+ 和 Na+-H+ 交换增加，K+ 和 H+ 排出增多。
呋塞米等袢利尿药存在明显的剂量一效应关系，随着剂量加大，利尿效果明显增强，而且在增加肾小管液流量的同时并不会造成肾小球滤过率下降。口服和静脉用药后起效时间分别为 30-60 min 和 5 min，达峰时间为 l-2h 和 0.33-1h，作用持续时间分别为 6-8h 和 2h。而半衰期存在较大的个体差异，约为 30-60 min。
二、肾病综合征患者对呋塞米的反应
有研究表明，呋塞米在肾病综合征患儿体内的药代动力学发生了明显改变。Gonzdlez- Martfn 等观察到，呋塞米在肾病综合征患者体内的半衰期变短，血药浓度降低，提示呋塞米在肾病综合征患者体内的药代动力学发生了改变。在肾病综合征患者中经常可以发现利尿剂抵抗现象，对于产生这种现象的机制及如何改善利尿效应的研究也成为人们近年关注的热点。
部分肾病综合征患者，特别是在接受利尿剂治疗时，血浆肾素的活性明显升高，由此导致的高醛固酮血症会增加远端小管及集合管对 NaCl 的重吸收，从而抵消呋塞米的利尿效果。呋塞米与血浆蛋白结合率为 91%-97%，几乎均与白蛋白结合。这种结合形式的呋塞米到达肾脏近端小管并分泌到管腔内，才能到达它的作用靶点，这是其发挥利尿作用的决定因素。
肾病综合征患者存在低白蛋白血症，这会导致呋塞米与白蛋白结合率下降，并造成部分呋塞米流失至细胞间隙，最终到达作用靶点的利尿剂剂量减少。呋塞米主要在肾脏代谢及灭活，低白蛋白血症使之在肾脏转化为非活性形式的数量增多，减少肾小管对呋塞米的重吸收且更易以游离形式由肾小球滤过，从而导致活性形式的呋塞米在肾脏内灭活率下降，这突显了血浆白蛋白浓度的重要性。
综上，利尿剂抵抗产生的原因包括：利尿剂非活性形式的转化增加；利尿剂在小管的重吸收减少；利尿剂与尿蛋白结合，可能会使小管液中游离形式的利尿剂减少。
应对利尿剂抵抗的措施，除了被动地增加利尿剂的剂量外，常用的方法是使用扩容药物，如低分子右旋糖酐和血浆白蛋白单独或与呋塞米合用。对于低血容量患者，这样可以增加有效血容量，以达到更好的利尿效果。而且研究发现，白蛋白应该在利尿剂之前应用，以保障呋塞米达到峰浓度时有更多的血容量，才能起到最佳的利尿效果。
Kapur 等认为，即使是高度水肿的肾病综合征患者，也可以根据排钠分数 (FeNa) 划分为血容量不足 (FeNa<1%) 及血容量过剩两种情况。而对于后者而言，单纯使用呋塞米便可达到较好的效果。对于血容量不足的患者常常需联合应用扩容药物才能达到理想的利尿效果，但这种联合用药并不能提高排钠分数。
另外，呋塞米与噻嗪类利尿剂联合用药，能通过抑制远端小管对 NaCI 的重吸收增加肾病综合征患者小管液中 Na+、cl- 和水的排出。虽然尿蛋白是否参与利尿剂抵抗仍存有争议，但通过减少尿蛋白，如与血管紧张素酶抑制剂、血管紧张素受体拈抗剂的联合用药，及适当地限制蛋白质的摄入，被认为是比注射白蛋白更有效且更经济的方法。
三、利尿剂应用的利与弊
在肾病患者中，呋塞米被认为是一种安全和有效的药物被广泛地应用于临床。部分研究表明呋塞米有助于预防肾缺血所造成的损伤，它还被证实可以减少危重患者肾脏的耗氧。通过抑制 Na+-K+-2Cl- 共转子 (NKCC2)，呋塞米可以降低离子通道活性，减少细胞氧耗，从而降低因缺血所致的肾小管损伤的潜在风险，上述作用可能在对呋塞米敏感的外髓部小管更为明显。
另外，呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素 E2(PGE2) 含量升高，从而具有扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加。这些是呋塞米被用于预防及治疗急性肾损伤的理论基础。
然而，呋塞米就像一把双刃剑，在部分患者应用呋塞米能得到一定获益的同时，亦要警惕其产生的不良反应。如 1980 年就有研究报道利尿剂可引起间质性肾炎。呋塞米对肾脏功能和结构的直接或间接损害，是一个极易被忽略的问题，而利尿剂的不合理使用更易发生肾损害。常见的不良反应包括：电解质紊乱、高尿酸血症、代谢变化（如高血糖、高脂血症等）、过敏反应等，少见潜在危险还包括肝损害及听力障碍。
袢利尿剂的应用，特别是大量应用的弊端也是显而易见的。已有研究表明，呋塞米与两性霉素、头孢霉素、氨基糖苷类等抗生素合用，肾毒性和耳毒性发生率显著增加。Nakahama 等所做的体外实验表明，虽然呋塞米对肾小管上皮细胞没有直接的毒性作用，但它可促进庆大霉素在小管聚积，加剧庆大霉素所致的肾小管上皮细胞损伤。
在一项单中心回顾性研究中发现，联合使用呋塞米会增加万古霉素对肾脏造成损伤的风险。还有研究发现，激素依赖型和激素抵抗型肾病综合征患者大剂量使用呋塞米，出现听觉障碍的风险增高。综上所述，在其他药物及肾脏基础病作用的基础上，呋塞米可能会加重肾脏损伤。
四、肾病综合征患者应用呋塞米的风险
由于肾病综合征患者存在高度水肿，在免疫抑制剂起效之前，袢利尿剂应用常常成为减轻肾病综合征患者水肿症状的一种主要措施，所以了解利尿剂对肾损害则成为一个重要的课题。在原有肾脏疾病的患者中判断利尿剂所致的肾脏损害非常困难。大量尿蛋白是肾病综合征患者的临床表现之一，尿蛋白导致的近端肾小管上皮细胞损伤受到了广泛重视。
现已初步阐明了尿蛋白可通过促进端肾小管上皮细胞异常凋亡、促进端肾小管上皮细胞转分化、促细胞外基质异常分泌、促进趋化因子及生长因子的异常分泌等诱导肾小管上皮细胞损伤。
本实验室及相关的研究表明，在尿蛋白的刺激下，肾小管的活性氧 (ROS) 产物增加，造成细胞死亡。虽然至今还未见袢利尿剂与肾病综合征患者急性肾小管损伤相关的研究报道，但已有数个权威临床试验支持袢利尿剂不但不利于急性肾损伤的预防和恢复，而且存在延缓急性肾损伤恢复的危险。
这些证据进一步提示袢利尿剂有诱发或加剧肾病综合征患者发生急性肾小管损伤的可能，但有待直接的研究结果加以证实。Iwamoto 等在体外实验得出，袢利尿剂可以对细胞周期产生影响，使更多的细胞停留在 G1 期，抑制支气管平滑肌细胞增殖。也有研究显示呋塞米可以抑制血管内皮细胞的增殖。
由于呋塞米对细胞周期的影响，近年来也被应用到肿瘤相关的研究中。我们未发表的实验数据也显示：呋塞米会对人近端肾小管上皮细胞 (HK-2 细胞) 的增殖产生抑制。因此，在尿蛋白诱导肾小管上皮细胞损伤的同时，应用呋塞米是否安全？呋塞米是否通过抑制细胞增殖最终导致近端小管上皮细胞无法及时再生修复？这些应该引起医务工作者的足够重视，并在今后进一步进行研究。
文章摘自《中华肾脏病杂志》2014 年 8 月第 30 卷第 8 期 P639-640
文章作者：李俊佳 钟珍 潘庆军 刘华锋
