7 月 18 日，葛兰素史克 HPV 疫苗希瑞适®（二价疫苗）获批上市，随即 成为媒体关注的热点；在大量对宫颈癌以及 HPV 疫苗的科普解读后，HPV 疫苗在中国的有效性受到质疑。
甚至有知名门户网站发文指出，「这个花了 10 年批准的防癌疫苗，却是被淘汰的版本。」「能够预防的仅仅是可能引发子宫（颈）癌的病毒中的一部分，不仅不能涵盖所有高危的致癌病毒型号，甚至连大部分中国人最常见的几种 HPV 病毒也抵御不了。」
头条君（dxytoutiao）对以上几点疑问进行梳理，欢迎探讨。
希瑞适® 上市七年 在国外并未被「淘汰」
因宫颈癌与人乳头状瘤病毒（ HPV ）密切相关，HPV 疫苗常被通俗化为「宫颈癌疫苗」，但严格意义上讲，这种说法是不够严谨的，同理「防癌疫苗」。
本次获批上市的希瑞适® 是覆盖 HPV 16 和 18 的二价疫苗，于 2009 年获得 FDA 批准，迄今已有七年。
据丁香园 Insight 数据库显示，默沙东制药的 HPV 四价疫苗上市时间为 2006 年，比希瑞适® 全球获批早三年，可见四价已经上市的同时，FDA 也批准了二价疫苗，而生物制剂的上市是验证了其有效性和安全性后才批准的，因此「二价疫苗是淘汰版本」这种说法不成立。
据葛兰素史克媒体发言人消息，希瑞适® 已在 135 个国家及地区获批，有超过 6 千 1 百万剂疫苗提供全球市场，而 2015 年财报显示，希瑞适® 销售额为 88 million 英镑，约等于 1 亿美金。
「疫苗属生物制品，与药品不同，只要有效，不存在所谓的『淘汰期』，根据希瑞适® 在全球的销售状况，『被淘汰的版本』这种说法是不对的。」一位业内资深人士这样分析。
HPV 16 和 18 在宫颈癌致病率中比例最高 国内外一致
该文章提到，「它能够预防的只有 HPV 16 和 18 型的病毒，而 HPV 一共有 170 种型号的病毒，希瑞适（Cervarix）是预防种类最少的疫苗。」
需要特别说明的是，HPV 高危感染虽然有很多型别，但其中 16 和 18 型所占比例最高；因此单纯指出「二价疫苗预防种类最少」，而不提示这两种种类所占据的比例，这是不科学的。
根据美国 CDC 官网公布的数据，在 1993-2005 年间（即 HPV 疫苗尚未大规模推广注射之前），HPV16 和 HPV18「贡献」的宫颈癌比例远远超过其他亚型的病毒。
图片来源：美国 CDC
这个数据在 2014 版《中华妇产科学》中得到了印证，「在型别分布上，世界各国的研究报道在宫颈癌中，均以 HPV 16 和 18 为主要类型。最新的 Meta 分析显示，在全球 14595 例宫颈癌中， HPV 16 和 18 型仍为最主要类型，存在于约 70% 的宫颈癌中。其次，较常见的还有 HPV 45（4.6%）、31（3.8%）、33（3.7%）、52（2.9%）、58（2.8%）、35（1.5%）型 。在宫颈癌上皮内病变中感染率最高的仍是 HPV 16 。」
而对我国来说，该结果同样适用。
「国内也有学者进行了以人群为基础的 HPV 流行病学研究，一项关于中国妇女子宫颈人乳头瘤病毒型别分布的 Meta 分析结果显示，所有宫颈状态中，HPV 16 为最常见的 HPV 型别，在宫颈癌中，占第 2、3 位的依次为 18 和 58 型；HPV 16/18 型在宫颈癌、HSIL、LSIL 和正常宫颈中的感染率分别为 69.6%，59.1%，32.3%，4.4%，该结果与世界范围内 HPV 16/18 型在宫颈癌中 70 % 的感染率非常接近。」
头条君（dxytoutiao）在 pubmed 上检索「China」「HPV」「prevalence」等关键词，得到 2014-2016 年期间 196 个检索结果。从图 1 总结的数据来看，我国各地 HPV 感染状况分布的差异较大，但 HPV16 、58、 52、18 感染仍占主体。
表 1 2014-2016 年间发表的中国部分地区 HPV 感染分布状况
同时我们还在少数关于宫颈癌患者 HPV 感染状况的研究中，对比出类似的结果。根据一项对湖南 1336 名浸润性宫颈癌患者的研究显示， 患者中感染最多的 HPV 类型前三位分别是 HPV16，58 和 52。
表 2 中国部分地区宫颈癌患者的 HPV 感染分布状况
简言之，国外多项大型流行病学研究均表明 HPV 疫苗对于预防宫颈癌的保护率较高。无论是在美国还是中国，罹患 HPV 16 病毒致宫颈癌的比例都远远高于其他亚型，二价疫苗在国外显示对 HPV 16 病毒有效。
对于我国来说， 6000 例属于临床小样本试验，但是评价疫苗是否有效的最可靠指标，应该是大样本流行病学的疫苗保护率和效果指数，即通过比较接种组和对照组人群，经过一个疫苗预防疾病的流行周期（一般为一年），观察登记两组疫苗目标疾病的发病情况，比较组的发病率，计算疫苗保护率等，再进行流行病学效果评价。
因此，严格意义上讲，对于 HPV 疫苗对国内人群保护率到底有多大，暂且不能下一个绝对的「定论」；但「在中国不管用」这种结论也是危言耸听。
而即便是九价和二价疫苗，虽可以提供另外几种高危疫苗，但依旧不能覆盖所有高危亚型。
与疫苗同样重要，且和 HPV 疫苗的接种状况无关的重要预防手段是——宫颈癌筛查。
为什么要历经十年审批？
这几天，头条君也常接到小伙伴们关于疫苗在中国审批的提问，为什么要走过十年的历程？首先我们先来说几个有关 HPV 疫苗在中国注册申报的事实。
1. 二价疫苗。葛兰素史克的二价 HPV 疫苗早在 2005 年已经开始在中国申报临床，而这款疫苗在美国首次获批是 2009 年。
2. 四价疫苗。同样，默沙东的人乳头瘤病毒（6，11，16，18 型）四价重组疫苗于 2006 年 3 月在中国申报临床试验，在美国获 FDA 批准是 2006 年 6 月。
3. 九价疫苗。默沙东的重组人乳头瘤病毒 (6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型) 疫苗 (酵母) 九价疫苗于 2014 年获 FDA 批准，2015 年在中国申报临床。
数据来源：Insight 数据库
因此，不是别人九价疫苗都上市了，中国才「引进」二价疫苗，二价和四价疫苗早在 2005 和 2006 年已经开始在中国申报临床了。
那么，为什么十年前就在中国申报临床的 HPV 疫苗，依然等了十年才上市呢？
首先，这与中国药品上市审批制度有关。
中国的新药审评审批制度与欧美有一定的差异，在之前，我国临床试验需进行申报和审批才可开展，需要耗费一定的时间，而美国在这个层面相对灵活，在与 FDA 来回沟通后备案开展临床试验。
其次，这与 HPV 疫苗临床试验终点指标的标准有关。
WHO 采用「持续感染」作为 HPV 疫苗的临床试验终点指标（注：持续感染是指使用疫苗后如能降低持续感染率，就应判定疫苗可以降低癌前病变和宫颈癌发生），而中国药品审评中心坚持采用与欧美和 WHO 不同的疗效终点指标，即需要发生癌症或者出现宫颈上皮内 2 级以上瘤变。出现癌变是最佳终点，但从感染上 HPV 病毒至出现癌变时间很长，因此临床试验需要更长的时间来收集到足够的数据。
由于不同国家和地区「审批制度」和「临床终点标准」的不同导致 HPV 疫苗上市速度慢是不争的事实，但此次葛兰素史克二价疫苗的获批上市对中国女性来说仍是「从无到有」的利好。
在我国，有 11 家药企递交了 HPV 疫苗的临床申请，目前 CFDA 批准进入临床试验阶段的共有 7 家（含国内 5 家和已申报上市的进口 2 家），其中葛兰素史克 （GSK） 的希瑞适®是首家获批上市的 HPV 疫苗。关于大家关心的四价和九价疫苗，均已在申报中，其中默沙东的四价疫苗 2009 年已经申报上市，目前虽然还在审评中，但离获批上市应该不会太遥远。
关于大家关心的四价和九价疫苗，已经在申报中，其中默沙东的四价疫苗 2009 年已经申报上市，目前虽然还在审评中，但离获批上市应该不会太遥远。
数据来源：Insight 数据库
总体来说，二价疫苗的引进，对中国年轻女性是一个好事；但并不能因此「高枕无忧」，也不能取代常规的宫颈细胞学检查。
医学是严谨的，需要以经过验证的数据为支撑，不宜「断章取义」，以免误导大众。
本文组稿：木小野、任悠悠、梧桐、张大桃；
制图& 数据：李梦洋 木小野
特别感谢：田吉顺 八言
