从CARTs到检查点抑制剂 免疫肿瘤学正悄然发生变化

2016-09-30 22:00 来源:丁香园 作者:付义成
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Kite 制药旗下工程化免疫细胞-嵌合抗原受体 T 细胞(CARTs)在一项淋巴瘤患者参与的临床试验中表现良好,消息一经传出,该公司股价在 9 月 27 日盘前交易中涨幅超过 12%,达到每股 61.8 美元。这项临床试验招募了 62 名对标准治疗没有响应的非霍奇金淋巴瘤患者,试验中一个弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者亚组总有效率达到 76%。这些患者中有 47% 人达到完全缓解。

消息发布后,一些华尔街权威预测在同诺华及 Juno Therapeutics 的三方竞争中 Kite 可能处于领先,前两家公司也在致力于研究用于血液肿瘤的 T 细胞治疗药物。但就在该结果发布前几个小时,免疫肿瘤学领域的几位专家聚集在纽约第二次国际癌症免疫治疗会议上,他们警告称,CART 开发商有项工作需要在他们治疗药物上市之前完成。

他们展望未来某一天可能会改进 CARTs 及其它免疫肿瘤方法的早期科学,甚或提供全新的方法,使得免疫系统参与到抗癌中去。CARTs 拥有「许多希望,」Greenberg 在会议期间的一个工作午餐上如是称,他是西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心免疫肿瘤学计划带头人。但他指出,目前为止 CARTs 仅对淋巴瘤及急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤显示有成功的希望。「发现新的适应症及工程化 T 细胞的新方法」将是关键的,他如是称。

Kite 旗下领先的候选产品 KTE-C19 是一种个体化的治疗药物,它的制造通过将患者体内提升免疫能力的 T 细胞移出,然后对其工程化以识别 CD19 而成,CD19 是一种蛋白质或「抗原」,其表达在一些淋巴细胞及白血病细胞的表面。当这些工程化的 T 细胞被输送回患者体内后,它们可以对癌症细胞穷追猛打,并最终根除癌症细胞。CD19 也是诺华及 Juno 公司主要 CARTs 的靶点。

Kite 预计在 2017 年第一季度发布总共 101 名患者的数据。该公司表示,它将寻求 FDA 批准其产品用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、转换后的滤泡性淋巴瘤及原发性纵膈 B 细胞淋巴瘤。

毫无疑问,安全性将是监管机构审评 Kite 旗下 CARTs 及其竞争产品的大问题。众所周知,CARTs 在一些患者中可引起神经病学问题,以及危险的免疫反应,称之谓细胞因子释放综合征。在 Kite 的试验期间,两名患者死于治疗的副作用。

今年 7 月份,在 Juno 公司因三名受试者死亡而暂停 CART 试验后,该公司的股价应声大幅下跌。Juno 当时正使用化疗药物氟达拉滨为患者测试一种预处理方法,公司希望这种方法可以让工程化的 T 细胞更强效,但该公司后来认为这种合并用药可能风险太大。Juno 后来在不使用氟达拉滨的情况下重启试验。

Jaffe 是约翰·霍普金斯大学悉尼 Kimmel 综合癌症中心副主任,她在纽约免疫疗法会议期间表示,为找到新的癌症抗原靶点,需要有全国性的努力。目标不仅是改善免疫疗法的安全性,而且也是让免疫疗法更广泛地应用到不同的肿瘤类型,她如是称。「这可能是下一个进步的领域。」

另一个重点是扩大检查点抑制剂的数量,这类药物目前有默沙东的派姆单抗及百时美施贵宝的纳武单抗。它们通过抑制 PD-1(一种免疫抑制蛋白质)而发挥作用,这类药物目前用来治疗几种肿瘤,包括黑色素瘤与肺癌。免疫肿瘤学研究人员正寻求新的检查点,此外也在对提升免疫的各种方法进行合并用药测试,希望让免疫疗法更加有效。

例如,德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员正与加利福尼亚公司 ARMO BioSciences 合作研究 AM0010,这是一种工程化形式的 IL-10,IL-10 是一种能够增加抗癌细胞-CD8 阳性 T 细胞生存的蛋白质。在纽约免疫疗法会议期间,MD 安德森发布了 AM0010 与派姆单抗合并用药的一项早期试验结果。

他们报告称,在 19 名晚期黑色素瘤、肾细胞癌或非小细胞肺癌患者中,该合并用药产生了一种强大的抗肿瘤响应,并且派姆单抗通常看到的副作用(如贫血及疲劳)没有被显著放大。这种疗法似乎也不会引起免疫系统过度反应,他们如是称。

其它基于免疫系统的抗癌方法也在研发当中,包括操控「微生物」及发现打断肿瘤「基质」的方法,这里的「微生物」是生活在我们消化道内的细菌种群,它们被认为影响疾病的进展,而「基质」指的是血管及其它有时阻止 T 细胞到达肿瘤并毁灭肿瘤的组织。

所有这些研究领域保持着对未来免疫肿瘤学的希望,Donnell-Tormey 在主会议开始前一个患者论坛的采访中称,他是癌症研究所首席执行官及科学事务主任。Donnell-Tormey 称:「我预测未来将是个性化的免疫疗法。沿着免疫周期有很多个点,对这些点一起干预可能会给你一个更有效的抗癌响应。我们将最终告别基于免疫响应机械理解的鸡尾酒疗法。」

对于一些失误,如 Juno 的氟达拉滨应用经历,Donnell-Tormey 提醒在这条通往成功的道路上一定会有更多的失望。「就免疫疗法的成就来说,我们已取得巨大的飞跃,」她表示道。「但可能不会有另一个像检查点抑制剂那样所取得的巨大飞跃。我认为接下来的步伐将会变得缓慢而平稳。我们需要审视一下科学,让科学驱动我们对这些疗法的决定。」

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编辑: 冯志华

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