国家食药总局最近连番出手，对处在风口浪尖的多个药品进行了更严格的审核和后续处理。
前段时间备受关注的「神药」匹多莫德就是一例。
这个药由知名药师冀连梅最早掀起讨论，她在自己公众平台发文表示，匹多莫德缺乏高质量可靠临床研究证实该药的有效性和安全性，存在滥用的情况。
一石掀起千层浪。
国家食药总局对舆论反应迅速，在核实后很快发布公告，决定对匹多莫德制剂说明书进行修订，缩小了适应症范围，并明确指出 3 岁以下儿童禁用。
总局公告显示：为进一步保障公众用药安全，决定对匹多莫德制剂（包括匹多莫德片、匹多莫德散、匹多莫德分散片、匹多莫德口服溶液、匹多莫德口服液、匹多莫德胶囊、匹多莫德颗粒）说明书进行修订。
在公布的「匹多莫德制剂说明书模板」中，总局将其适应证定位：用于慢性或反复发作的呼吸道感染和尿路感染的辅助治疗。
其中，「辅助治疗」的字眼颇为醒目。另一处修改在「禁忌」中，内容增加了一项：3 岁以下儿童禁用。同时，用法用量规定：3 岁及以上儿童及青少年：每次 0.4 g，每日两次，不超过 60 天。
如结合全国第六次人口普查数据所得，本次调整影响的 0～3 岁儿童数量为 6000 万左右。
短短半年，从莎普爱思到匹多莫德到鸿茅药酒，因报道推动审核加强，甚至说明书更改的事件接连发生。一方面可以看出相关机构对药品管理的积极加强的决心；另一方面，大家不禁需要思考，到底为什么，在中国，我们的「神药」一掀一个准？
我们还是回到匹多莫德上讲起吧。
1、匹多莫德的原罪在哪
这要从我国药监体制和旧的药品审评审批制度说起。
匹多莫德最早是 1993 年在意大利上市并应用于临床的，之后于 1998 年进入我国。
1998 年是一个有着重要意义的年份。当年发生了若干不同寻常的改变，这些看似细枝末节的小事，确实未来掀起波澜的伏笔，其间关系因果，恰为历史的重点，最值得回味。
这一年，原本归属于卫生部下的药政局合并成国家药品监督管理局 (SDA)，直属国务院管辖（独立于卫生部之外），任命原国家医药管理局局长郑筱萸为 SDA 新机构局长即新中国成立后的第 4 任局长。
这是中国政府第一次建立独立于药品生产管理体系的药品监督机构，意味着中国药品安全监管进入了政府专门部门监管模式。
建立这一模式的原因是，当时药品市场混乱让人民和政府无法忍受，特此中央进行机构改革。因此，大量待批准药品的审批工作，从卫生部转入新的药监局，匹多莫德则是其中之一。
据药监审批系统人士透露，匹多莫德当时已经拿到了药政局的批准文号，到了药监局后，只是随便走个流程就取得新药证书从而上市了。
事实上，因处在交接混乱中，匹多莫德的说明书比意大利原产地的放宽，适用儿童的年龄扩大，但这无人发现。
而这，在后来，成了市场上流通匹多莫德仿制药的根源。
2、药品审评大丨跃丨进
2000 年，我国药监体系开始实行省级以下垂直管理，各级地方成立职能集中统一的药监机构。次年（2001 年），国内仿制药开始申报上市。
彼时，仿制药审批极其宽松，说明书等内容要求也都是按照原研照搬。当时，药品审批的人员技术水平十分欠缺，按照系统内人士的话说，国外批了什么，我们就批。毫无疑问，对匹多莫德这种看起来没什么风险的药几乎是不眨眼就批了。
2003 年，SDA 升格为国家食品药品监督管理局 (SFDA)，增加了食品监管的内容。
按照初衷，药监局独立是为了更好的管理和审批，但当时从卫生剥离药监系统另一个目的是鼓励产业发展，解决市场用药不足的问题。于是，药品审评部门「快」字当头，在几年的时间里，合共批出了十万余个批号，现在看来是不折不扣的「大丨跃丨进」。
一位审评员回忆，不追求疗效、只管安全性曾是全行业的「潜规则」，这种现象，甚至整个社会都在容忍。一次在审评某儿童药的专家会上，一位大牌专家催促，「这有什么不能批的？用过那么多，从来没出过事。」
审批乱象下造成的现实是：以批代管，只批不管，该批不批，该管不管，批管脱节；一些没有审批但亟须纳入管理的无人过问，因为「谁审批谁监管」，不管有了充足理由；一些审批了的也无人过问，因为已经以审批实施了监管……
一位国家新药审评专家曾经在接受我的采访时提到，当时的仿制药一致性评价，根本不用看数据，只要做了就没有不合格、不「等效」的。
那时一年能批一万多种新药，基本上递交上去就能批。很多都是纸上文件，可以做出来的。
2005 年左右，有公司帮药企做一个注册文件，服务价格在 10 万元以内，通常 5 万元就搞定了。查的严了之后，也会上有政策、下有对策。
在 1998～2006 年期间，药监局的行政管理远大于科学监管，郑筱萸时代的「激进」方案，不仅未使中国医药产业的研发能力有根本改善，临床试验也都是「走过场」。我们以为都经过完善临床研究和试验的药物，实际上在医院中经历了多种作假方式：包括受试者造假、病例数更改、流程简化等。
上述专家在参与新药评审时曾发现过三种情况：一是统计上会出现「同一张床同一天收住十个病人」；二是不同病人（受试者）使用同一张化验单；三是在毒性研究中，明明是不同研究，却采用同一批试验动物的病理图片，即试验没有做，就出安全性评价报告了。
作为免疫调节剂（又是一个神奇的万能名词），匹多莫德的说明书显示，该药适用于机体免疫功能低下患者的上下呼吸道反复感染（咽炎、气管炎、支气管炎等）；耳鼻喉科反复感染（鼻炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎）；泌尿系统感染；妇科感染；并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度；可作为急性感染期的辅助用药。
这种说明，被业内称为「万金油」，可批这样的药风险最低，批了也不会出事。
而这，也成了现在市场上存在如此多一抓一大把的「安全无效的药」的原因。
但是，实际上，不乏调侃尖锐地指出，现在市场上销量前十的药，哪一个当时的审批没问题？
3、急转直下的大塞车
2006 年，首任国家药监局局长郑筱萸被查处，这样节奏疯狂的药品审批浪潮戛然而止。而郑则以受贿 649 万元以及玩忽职守两罪并罚，被处死刑。
就在郑筱萸被执行死刑的同一天，官方颁布新版《药品注册管理办法》，药品审批从此回归「慢车道」。
进入慢车道并不代表审批技术和能力的提高。
2008 年，是中国食品药品监管体制改革的又一关键年份，SFDA 重归卫生部管理，同时取消省级以下垂直管理，改由地方分级管理，业务接受上级主管部门和同级卫生部门的监督指导。
与此同时，药品审批进入了前所未有的滞缓期。
当一个机构的首任局长被枪毙后，所有在这一领域的监管者都战战兢兢如履薄冰，每个人都对自己身处的位置充满着疑惑和恐惧，又无不因前车之鉴而充满着过度谨慎的情绪。他们循规蹈矩、没有人愿意重蹈覆辙，更没有人敢积极创新。
这不仅让审评滞缓，还使得新的质量标准之下研发的药品不能及时上市。市场上流通的药品，多数还是 2006 年之前疯狂时代批的药。
于是，自 2006 到 2015 年间，「药品审批滞后」的批评声不绝于耳。据业内人士统计，2007 年到 2009 年基本没有新药批出；2009 年到 2013 年，化学药品（包括新药和仿制药）的批复数量均呈直线下降趋势，五年一共批复国产药品文号 2663 个，仅占到当时市场上文号总量的不到 2%。
然而，药品质量问题和监管能力不足依然存在。当一个人口众多的国家，个人不愿意出头创新，而法律又缺乏创造性，则其社会发展的程度和管理水平，必然受到限制。
为什么很多人说不能吃国产仿制药？这是很多外国友人都会问我的一个问题。
作为与原研药有相同活性成分、剂型、给药方式和治疗作用的替代药品，仿制药在全世界广泛使用。一般来说，仿制药只有原研药价格的 10%～15%。其初衷正是，让更多的人用低廉的价格享受到同等的药品。
在美国，仿制药要在「有效成分、剂量、安全性、效力、作用（包括副作用）以及针对的疾病上和原研药都完全相同」，在做对比的参照药一定是原研药。
但在中国，这个定义不一样。
2015 年之前，未在中国生产上市的药品即为新药；生产已上市，并已收录进药典标准的药品为仿制药。这意味着，中国仿制药的参照药，很多都是国内其他厂家较早做的仿制药，而非原研药，以至于「越仿越走样」。很多人买到同样化学名称的药品，药效却大不一样。
一位临床试验的负责人在接受我采访举了一个让人啼笑皆非的例子：当时公司将受试者服用的降糖药国产二甲双胍片换成了原研药。没想到，服用四周后，受试者的血糖竟然降到了无法入组的水平。在此之前，受试者一直在服用国产二甲双胍，但血糖始终降不下来。
抗生素的差别也很大，国产仿制药过敏反应多，且药效不确切。A 医生给一名病人用国产的头孢三嗪做皮试，结果发现病人有皮疹、寒战等过敏反应，但改成进口药再试，就没问题了。「进口抗生素几乎没有过敏现象，他们对我们的每一例不良反应都密切关注。」
北京协和医院药剂科主任梅丹曾测试过国内 14 家企业生产的盐酸二甲双胍片，有的产品 20 分钟之内全部溶解，有的 50 分钟后只溶解了不到 30%。
作为全球第二大的医药消费市场，中国目前约 18 万个药品批准文号中，化学药有 12 万，而其中 95% 以上为仿制药，如阿司匹林的批文高达 688 个，其中一部分可能「安全却无效」。
「我们 ICU 和神经科的大夫是不太敢用国产药的，主要是为病人着想。」一位匿名的北京三甲医院医生曾举例，他们曾用过一款成分为地高辛的强心药，在病人一直稳定按时服药的情况下，检测血药浓度却时高时低，甚至时而心衰发作，时而有中毒症状。但换进口药之后便稳定下来。这和仿制药每颗的药量不稳定、混合不均有关，一些降糖药也有类似的情况。
2009 年，在一次有两百多个制药企业参与的 GMP 审计培训中，培训者请真实做过验证工作的企业代表举手，结果寥寥无几。还有一些企业从未对供应商现场审计，相信了假供应商资质，以至于 2006 年发生「某企重大药害事件」，该企业生产的「亮菌甲素注射液」里用大量工业原料二甘醇代替了药用辅料丙二醇，导致多名患者急性肾衰竭死亡。
一些药企则在辅料上做手脚。2014 年，浙江一企业生产了 9000 万粒重金属超标空心胶囊，全部通过药企流入市场。
有学者批评，长期迷恋审批的惯性和常态，出现监管怪象的同时，对内养成了管理惰性，不知管什么、如何管，有心无力、无从下手。主动监管、发现问题的能力不足，只能通过事故、媒体曝光等，开展应景式监管。
4、美国也曾假劣药横行
其实这样的问题并非一国独有。美国食品药品监管局早年的历史中，也有很多相似的影子。
早在 19 世纪曾是美国「假药的黄金时代」，人们评判这个时代，会说这是「假药盛行的程度可谓登峰造极」。
当时所谓的「专利药品（patent medicine）」或所谓「专有（proprietary)」，并非真正的「专利」，而只是配方不公开。医生和使用者都不知道这些「药品」的配方是什么，但是，商人为这些包装申请专利，再加上据说某地某人曾被这些药品治愈过的宣传广告，靠包装和广告推销假药。
这些伪劣药品盛行的原因，除了商人的利润追求，另一重要因素是商人，医生以及药剂师三者间的利益关系。正直的药剂师对于「把商业利益放到第一位」也感到忧心重重。
恶果很快接二连三地出现。
1937 年，美国发生了磺胺药事件: 该药物没有经过严格试验就上市，并且公司大肆宣传使患者认为该药为灵丹妙药，没过多久，全美 100 多名患者因用此药死亡，原因是该药物的溶剂具有剧毒。
针对药品安全，国会于 1938 年通过了《联邦食品、药物与化妆品法》。该法律将化妆品和医疗器械纳入监管范围，要求制药商对药物加以充分标注并配以详细的安全使用说明，授权 FDA 对新药进行审查，只有制药商能够证明新药是安全的，药物才能上市。这一新规定是 FDA 第一个重要的立法里程碑，为美国药品监管奠定了基础。
到了 1960 年，「反应停事件」轰动全球。
这是一个由德国一家公司推出的可以缓解妊娠反应的镇静剂，英文名为 Thalidomide。ChemieGruenenthal 公司于 1957 年 10 月 1 日将反应停正式推向了市场。
此后不久，反应停便成了「孕妇的理想选择」（当时的广告用语），在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。
谁想，在短短 2～3 年时间, 由于服用该药而导致的畸形「海豹肢」婴儿达上万名，保守估计也有 8000 人, 大部分在德国和其它欧洲国家。此外，反应停还导致几千名婴儿在出生前就因畸形而死亡，成为历史上最大的最惨的药害事件，也成为全世界药品监管部门永远的警示。
服用反应停的母亲分娩出短手短脚的畸形儿
医学界将这种畸形新生儿命名为「海豹儿」
5、神药走下神坛的新时代
再回到中国。
2013 年 3 月 22 日，原「国家食品药品监督管理局」(SFDA) 改名为「国家食品药品监督管理总局」(CFDA)，整合了以前工商，农业，质监等多部门的监管职能和人员，直属国务院管辖。
2015 年 1 月毕井泉接任局长之职，开展了中国史上最严的食品和药品的监管，中国的食药监系统真正进入了科学监管的正轨。
之后，一场疾风骤雨、真刀真枪的改革席卷了整个医药行业，从几百份改革文件的次第出炉，从临床数据的断腕自查，到激发新药创新……
2016 年 3 月，国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，要求制药企业对仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性进行评估。
「只顾安全性、忽视有效性的时代终要过去了。」学者们感叹。
如果说临床试验自查核查、仿制药一致性评价是为了避免有害或无效的药品轻松上市，那么改变新药定义、开启上市许可人制度、优先审评则是为新药进入市场打开大门。
2017 年 10 月 8 日，国庆长假最后一天，刷爆医药界朋友圈的不是人山人海的返程高峰图，而是中办、国办联合发布的《关于深化审评审批制度改革，鼓励药品医疗器械创新的意见》（简称《深改意见》。
《深改意见》提出 6 部分 36 大项改革措施，包括：
改临床试验机构资格认定为备案管理，逐步推进伦理审查结果互认以提高伦理审查效率，改临床试验明示许可为默示许可，探索建立药品专利链接制度，开展药品专利期限补偿制度试点，完善和落实药品数据保护制度，对临床急需药品附带条件批准加快上市，促进药品仿制生产，落实上市许可持有人法律责任，加强药品全生命周期管理，完善创新药物使用政策，建立职业化检查员队伍，提升技术支撑能力等。
医药界人士在转发这则重磅消息时，几乎都赞誉不断：「建国以来医药行业力度最大的改革政策」「里程碑事件」「历史性变革」……我相信，这是他们多年之后由衷的欣喜和表扬。
可以想象，在未来我们极力追英超美的道路上，新药好药不断出现，也会有源源不断此前上市的药物跌下神坛——这是改革的必然，也是产业发展不可逾越的阵痛。
我想每一个人喊打这些药物时，也应该理解并记住我国药监的这段曲折历程，知道这不是某一种药物而是整个时代的沉珂。我们身处其中的每一个人都应该努力并共同改变这一切。
本文由南方周末记者袁端端授权丁香园发布。责任编辑：猫羯座
