药物引起的兔唇综合征
兔唇综合征( rabbit syndrome，RS)是一种长期应用药物特别是抗精神病药物引起的迟发性锥体外系不良反应，由Villeneuve于1972年首次报道。RS以口和咀嚼肌的快速、节律性不自主运动为特征，因临床表现类似兔的咀嚼运动而得名。RS易与迟发性运动障碍( tardive dyskinesia，TD)混淆。
本文就RS的致病药物、发病机制、临床特点及诊治作简要综述，以期有助于临床对RS的识别和防治。
1 致病药物
典型与非典型抗精神病药物均可引起RS，其中典型抗精神病药物包括氟哌啶醇、奋乃静、盐酸三氟拉嗪、氯丙嗪、硫利哒嗪、癸氟奋乃静、美索达嗪、甲氧丙丁嗪、溴哌利多、舒必利和珠氯噻醇等；非典型抗精神病药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、帕利哌酮、齐拉西酮、氨磺必利和喹硫平等。
抗抑郁剂如西酞普兰、帕罗西汀等电可引起RS。Mendhekar和Duggal报道，哌甲酯可引起RS。Mendhekar报道1例患者联用锂盐与利培酮致RS。Gourzis等报道，帕罗西汀、奋乃静与阿米替林联用致RS 1例。Kamijo等报道1例企图自杀者吞服大量苯酚后出现RS。
2 发生率
抗精神病药物所致RS的发生率为1.5%~4.4%。Yassa和Lali对266例接受典型抗精神病药物治疗的慢性精神病住院患者调查发现，137例单用抗精神病药物治疗者中6例发生RS，发生率为4.4%，而129例联用抗精神病药物与抗胆碱药物者，无一例发生RS；所有RS患者应用中枢性抗胆碱药普环啶( procyclidine)治疗后症状缓解。
Chiu等对香港老年精神卫生门诊应用抗精神病药物治疗的患者调查发现，RS发生率为1.5%。
3 发病机制
抗精神病药物所致RS的病理生理机制尚未明确。Wada和Yamaguchi认为，RS的发生机制与抗精神病药物致帕金森综合征的机制相似。Deshmukh等认为，抗精神病药物致RS可能缘于药物对锥体外系多巴胺能神经元的阻断从而引起胆碱能神经功能亢进。这种观点可解释为何抗胆碱药物治疗RS有效。
但Nisbiyama等报道1例多系统萎缩女性患者的RS应用氟哌啶醇治疗成功，该例RS的发病机制与TD相似，可能由于基底神经节的多巴胺神经受体超敏而导致胆碱能神经功能低下所致。这些研究提示RS可能是由于基底神经节的胆碱能神经递质与多巴胺能神经递质功能失衡所致。
抗抑郁剂引起的RS可能与药物作为潜在的5-羟色胺再摄取抑制剂，对易感个体基底神经节5-羟色胺介导的多巴胺能神经递质具有抑制作用有关。苯酚中毒引起RS可能由苯酚导致中枢神经系统胆碱能活性占优势所致。
4 临床特点
RS可发生于长期应用抗精神病药物治疗期间或停用抗精神病药物后。
RS是一种不常见的口面部运动障碍，表现为口唇沿垂直轴线快速、交替、有节奏的细微震颤，频度约为5.0 Hz，常伴有嘴唇快速分开时发出的“噗噗”样声音。RS的运动障碍局限于口唇和咀嚼肌，不伴有舌的异常运动，在疲劳、应激等情况下症状会加重。
在注意力集中、进行运动时，口唇和咀嚼肌运动障碍可伴有肌张力增加。RS的口唇震颤在非眼快动相睡眠( NREM)期间持续存在。
RS多发生于中老年患者，女性发生率高于男性。既往脑外伤史也是RS发生的危险因素。Yassa和Lal报道的6例RS中2例有脑器质性损害，1例为Korsakoff综合征，1例为精神发育迟滞。Todd等根据2例RS患者均无牙这一现象，认为牙本体感受刺激也可影响口、面运动，推测牙病尤其是无牙患者长期应用抗精神病药物，更易发生RS和口周部位的TD。
5 诊断与鉴别诊断
长期应用抗精神病药物后出现口唇和咀嚼肌不自主运动障碍，表现为快速、交替、有节律的细微震颤，可考虑诊断RS。抗胆碱药物治疗RS有效。
RS应与TD相鉴别，两者都可见于长期应用抗精神病药物的中老年人，容易混淆，区分不当将延误治疗，因RS应用抗胆碱能药物治疗效果良好，而TD应用抗胆碱能药物治疗常常会加重症状。
值得一提的是，毒扁豆碱能增加脑内乙酰胆碱浓度而加重RS，但可减少TD的舞蹈样表现。RS与TD的鉴别要点见表1。当肌张力增高时，RS可与TD和帕金森综合征等其他运动障碍叠加发生。
6 RS的防治
避免长期大剂量应用可能诱发RS的抗精神病药物，尤其是高效价抗精神病药物，是防治RS的首要环节。一旦发生RS，在排除TD后，首选抗胆碱药物苯海索、比哌立登等治疗。RS症状多在用药几日后消失，但有时可在抗胆碱药物停用后复发。由于部分RS患者在应用抗胆碱药物治疗后出现TD，新的治疗策略仍在不断寻找中。
患者应用抗精神病药物后出现RS，可换用奥氮平、氯氮平等抗胆碱效应强的非典型抗精神病药物。Durst等报道1例因服用典型抗精神病药物珠氯噻醇导致RS的患者，换用奥氮平（起始剂量5 mg/d，渐增至10 mg/d）治疗后，RS及精神症状均获显著改善。
Altindag和Yanik报道1例利培酮所致RS，应用抗胆碱药物无效，换用喹硫平（起始剂量100 mg/d，渐增至700 mg/d）4周后，RS显著改善。
7 结语
RS是有别于TD的一种少见的口面部运动障碍。长期应用抗精神病药物可引起RS。抗胆碱药物治疗RS效果良好。正确区分RS与TD有助于选择安全有效的治疗方案。
本文作者：孙振晓 于相芬
本文来自：《药物不良反应杂志》2014年10月第16卷第5期P294~295