医院内获得性肺炎诊治指南修订

2005年2月美国胸科协会(ATS)和美国感染病协会(DSA)共同颁布了医院内获得性肺炎(HAP)的新指南，新指南是由ATS和DSA联合委员会所制定，委员会成员是由呼吸内科、监护医学和感染病学专家所组成，更新了1996年ATS发表的HAP指南，新指南重点阐述了HAP的流行病学、发病机制、病原学、抗生素治疗及治疗后评价等，现介绍如下。

一、医疗机构相关性肺炎(HCAP)的新概念

传统上，医学界将肺炎分为社区获得性肺炎(CAP)和HAP，但还有一些患者不能纳入其中任何一种。新指南提出了HCAP的新概念，解决了这一问题。HCAP指的是具有以下特点的肺炎患者：本次感染前90d内因急性病住院治疗，且住院时间超过2d者；住在养老院和康复机构中者；本次感染前30 d内接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口护理者；到医院或透析门诊定期接受血液透析者。从未插管的HAP患者获取细菌学资料既困难又不准确，因此现有资料大多来自对机械通气相关性肺炎(VAP)的研究，VAP的诊断和治疗原则同样适用于HAP和HCAP。

二、HAP的流行病学

HAP在美国医院内感染中占第2位，发生HAP后平均每位患者住院时间延长7～9d，医疗花费增加5万美元。HAP的发生率大约是每1000次住院发生5～10例，气管插管后的HAP的发病率可增加6～20倍。HAP占ICU内感染总数的25%，占ICU内抗生素使用量的50%。在ICU，近90%的HAP发生在机械通气过程中。住院的早期，发生VAP的危险性最高，据估计，在机械通气的前Sd内，VAP的发生率是以每天增加3%的速度递增，5～10d VAP的发生率可降到每天2%，10d后危险性就减低到每天1%。说明气管插管本身就增加了HAP感染的危险，随着无创机械通气应用的增多，HAP的发生也会减少。

发生HAP的时间是一个重要的流行病学参数。早期的HAP是指住院4d内发生的肺炎，通常由敏感菌引起，预后好：晚期的HAP是指住院5d或Sd以后发生的肺炎，致病菌常是多药耐药菌(MDR)，病死率高。粗略估计，HAP的病死率约30%～70%，但是大多数HAP患者死于基础病而不死于HAP本身。VAP的归因病死率大约33%～50%，病死率升高与菌血症、耐药菌(女口铜绿假单胞菌、不动杆菌属)感染、内科疾病而不是外科疾病、不恰当的抗生素治疗等因素相关。

三、HAP的病原学

非免疫缺陷者的HAP、VAP和HCAP通常由细菌感染引起，可能为多种细菌的混合感染，由真菌和病毒引起的感染少见。常见的致病菌有需氧革兰阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌。金黄色葡萄球菌感染常在糖尿病、头部创伤和住ICU的患者发生。口咽部定植菌(化脓链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、奈瑟菌属、棒状杆菌属)的过量生长，可造成免疫缺陷者和部分免疫正常者的HAP。导致HAP的MDR的种类受多种因素影响，如住在哪家医院、基础病、是否接受过抗生素治疗、外科患者还是内科患者，另外MDR还随住院时间的变化而改变。因此要了解MDR，当地实时的、动态的监测非常重要。没有行插管的住院患者因误吸可引起厌氧菌所致的HAP，但是VAP中厌氧菌所致的感染少见。

实际上，因为没有气管插管，HAP和HCAP的细菌病原学资料非常少，HAP的病原学资料主要来自VAP的研究。但是大多数作者认为，不行机械通气的患者与行机械通气的患者病原学差别不大。主要的MDR包括：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、铜绿假单胞菌、不动杆菌属和肺炎克雷伯菌。但某些致病菌，如：MRSA和肺炎克雷伯菌更多见于HAP；而铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌在VAP的患者中更多见。嗜肺军团菌在HAP患者中并不少见，特别是在免疫缺陷者，如器官移植受者、HIV感染者、糖尿病、肺病、终末期肺病等。如果医院供水系统中存在嗜肺军团菌，或该院正在进行基础设施建设，则发生嗜肺军团菌致HAP的机会增加。

四、HAP的发病机制

HAP的发生必须是宿主与微生物间的平衡向有利于细菌定植和向下呼吸道侵袭的方向发展。HAP的感染途径包括医疗器械和周围环境(水、空气、仪器)，且病原微生物可在医护人员与患者之间传播。患者基础疾病的严重程度、是否手术、是否接受过抗生素和其他药物治疗、是否行气管插管等均与HAP或VAP的发病有关。口咽部定植细菌的吸入及气管插管球囊上方积聚细菌的吸入是细菌进入下呼吸道的主要途径。胃肠道和鼻窦作为口咽及气管定植菌储藏库仍有争议。吸入被污染的气溶胶与直接接种并不是HAP感染的主要途径。血源性感染播散和胃肠道细菌移位在HAP发病中罕见。

五、HAP发生的危险因素及预防

气管插管与机械通气可以增加HAP的发病率6～21倍，如有可能应尽量避免使用。研究表明，尽量减少机械通气的时间、减少镇静剂的使用、加快脱机能减少HAP的发生。使用经口的气管插管和经口的胃管可减少鼻窦炎的发生，进而可能减少HAP。保持气管插管气囊压力在20cm H20(1cm H2O=0.098kPa)以上、对声门下方分泌物持续吸引、降低对咳嗽反射的抑制作用(限制镇静剂和麻醉剂的使用)也可降低VAP的发生。呼吸机管路内也有细菌定植，要警惕呼吸机管路内的冷凝水反流，但是频繁的更换管路并不能减少VAP的发生。

平卧位引起误吸的可能性大，半卧位(45°)可减少误吸，进而减少HAP的发生。胃肠外营养可增加静脉导管相关感染的危险、增加费用，还可使小肠纤毛丧失、肠道内细菌移位，因此很多专家推荐对于危重患者，使用肠内营养越早越好。但肠内营养却是HAP的危险因素，早期肠内营养(插管后1d)比晚期(插管后5d)肠内营养发生VAP的危险高。荟萃分析发现，与胃内肠营养相比，幽门后肠营养可减少ICU相关HAP的发生。

口咽部细菌定植是ICU内发生HAP的重要危险因素，因此口腔局部消毒(洗必泰)可降低某些患者HAP的发生。选择性胃肠道清洁(SDD)也可减少HAP的发生，但如果耐药菌的比例比较高，SDD的作用有限，在这种情况下，抗生素的选择压力增高，因此不推荐常规预防使用抗生素。静脉抗生素的使用可增加耐药菌定植及感染的机会，但有研究发现，在紧急气管插管24h内头孢呋辛可减少早期的HAP的发生。因此，某些患者短期使用抗生素可能有利，但长期使用抗生素耐药菌感染的危险增加。

为预防消化道出血，ICU的医生常使用H2受体拮抗剂或制酸剂，但二者均可增加HAP的发生。与H2受体拮抗剂相比，使用硫糖铝导致HAP的风险性小一些，但是致消化道出血的风险则大一些。同种异体血的输注能降低患者的免疫功能，使感染的危险增加，因此输血，特别是输全血的适应证要严格把握。如果去除白细胞，仅输红细胞则发生感染的危险性下降。在ICU内血糖的控制非常重要，提倡积极使用胰岛素控制血糖在80～110 mg/dl水平，这样可减少菌血症的发生、缩短气管插管的时间及降低病死率。

六、HAP的诊断

新指南认为：HAP的临床诊断应包括两层含义，一方面确定是否患有肺炎，另一方面确定肺炎的病原学。当患者有发热、白细胞增高、脓性痰以及痰或支气管分泌物培养阳性，但影像学没有新出现的浸润影，故只能诊断医院内获得性气管支气管炎，而不能诊断HAP。气管支气管炎可以使患者在ICU的时间及行机械通气的时间延长，但病死率并不增加。与VAP相比，HAP的诊断更困难，因为没有气管插管，很难获得病原学资料，且怀疑HAP者较少行支气管镜检查。很多医生研究了临床标准对诊断HAP的准确性，影像学见肺部浸润影加一项临床表现(发热、白细胞增高、脓性痰)的敏感性高，但特异性低(牛寺别对于VAP)。但一项结合病理学和病原学的尸解研究表明，肺部浸润影加两项临床表现，诊断HAP的敏感性达69%，特异性达75%；但如果所有临床表现均满足，敏感性会下降，可能会漏诊很多的HAP。因此，影像学加两项临床表现是目前最准确的临床诊断标准。

当上述临床表现一项都不存在时，发生HAP的可能性很小。但如果并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、出现了难以解释的血流动力学不稳定、在机械通气过程中动脉血氧分压的下降，要警惕发生HAP的可能。行气管插管的患者往往能培养出多种致病菌，但如果对单纯的细菌定植就给予抗生素治疗是危险的。不推荐对无感染迹象者行常规气道分泌物的细菌培养，因其结果只能产生误导。

HAP病原学的诊断往往需要获得下呼吸道分泌物，从血培养或胸液培养中得到病原学资料的机会非常小。即使血培养阳性，致病菌也可来自肺外感染，而不是来自HAP。对于ICU患者出现发热，怀疑有感染存在，但下呼吸道分泌物培养阴性(近期未更换过抗生素)，通常提示VAP不存在，故要寻找其他的感染来源。同样，VAP患者如果某种耐药菌培养阴性，往往表明该菌不是真的致病菌。

很多实验室对于HAP的病原学诊断，是通过痰或气道分泌物的半定量培养获得。痰涂片革兰染色直接镜检，通过仔细检查多型核白细胞及细菌形态，并与细菌培养结果比较，可提高HAP诊断的准确性。

临床诊断的局限性可导致抗生素的过量使用，这与临床诊断敏感性过高有关。很多临床表现类似HAP的非感染性疾病，也可能接受抗生素治疗，如充血性心力衰竭(CHF)、肺不张、肺栓塞、药物性肺损害、肺出血或ARDS。为提高临床诊断的特异性，Pugin等提出临床肺炎评分(CPIS)，这是一种结合症状、影像学、生理学和细菌学的综合性评分系统，CPIS超过6分即诊断HAP(表1)。遗憾的是CPJS的敏感性(77%)和特异性(42%)并不令人满意。但CPIS可用在动态监测上，如果低度怀疑VAP者，经抗生素治疗3d后CPIS仍很低，可以比较安全的停用抗生素。

下呼吸道分泌物定量培养的目的是为了区别定植和感染，还可减少抗生素的过量使用，特别是那些低度怀疑HAP者。支气管肺泡灌洗(BAL)的诊断阈值为10^4 cfu/ml，诊断VAP的敏感性为(73±18)%，特异性为(82±19)%。保护性毛刷(PSB)的诊断阈值为10^3 cfu/ml,与BAL相比，PSB的重复性较差，敏感性和特异性分别为(66±19)%和(90±15)%。因此，PSB对于诊断HAP的特异性高于敏感性，阳性结果可以提高诊断的准确性。定量培养出现假阴性的主要原因是最近使用过抗生素或抗生素发生改变，在这种情况下，适当降低定量培养的阈值可以减少假阴性。定量培养也适用于盲法气管插管内吸引、盲法BAL和盲法PSB，这在纤维支气管镜技术不普及的医院应用较多。盲法气管插管内吸引、盲法BAL、盲法PSB的敏感性分别为 74%～97%、63%～100%、58%～86%，特异性：分别为74%—100%、66%～96%、71%～100%。至于选择哪种方法受专业知识、临床经验、仪器设备和费用的影响。与接受经验性抗生素治疗相比，接受侵入性检查(纤维支气管镜PSB、BAL)者住院14 d病死率下降(16% vs 25%，P=0.02)，同时28d内不使用抗生素的天数延长[11±9)vs(7±7)d，P＜0.001]。

七、HAP的抗生素治疗

HAP的经验性抗生素治疗不仅要适当(对可能的致病菌有体外活性)，且要迅速。延误治疗将导致HAP病死率增加，另外，如果一开始抗生素选择不当，待细菌学结果回报后再调整抗生素，患者的病死率并不会下降。开始经验性抗生素的选择一方面要根据当地细菌流行病学监测的结果，另一方面要取决于有无MDR感染的危险[90d前的抗生素治疗史、住院时间5d以上、当地MDR分离率高、存在HCAP危险(本次感染前90d内在医院住院＞2d、住养老院或康复医院、本次感染前30d接受过静脉抗生素、化疗或伤口护理、定期到医院接受血液透析)、免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗]。新指南认为，在没有MDR感染危险的HAP、VAP可选择窄谱抗生素治疗(表2)，反之则需要选择广谱抗生素(表3)，甚至多药联合使用。

临床上要想获得最佳的治疗效果，不但要选择合适的抗生素。还要有合适的剂量及合适的给药方式。为此，必须了解常用抗生素的药代动力学及药效学。大多数 -内酰胺类抗生素的肺组织浓度可达到血浆浓度的一半，而氟喹喏酮类与利奈唑烷的肺组织浓度可达到甚至超过血浆浓度。氨基糖苷类与氟喹喏酮类药物是浓度依赖的杀菌剂，万古霉素与 -内酰胺类抗生素也是杀菌剂，但属于时间依赖抗生素。氨基糖苷类与氟喹喏酮类对革兰阴性杆菌有明显的抗生素后效应，而 -内酰胺类抗生素对革兰阴性杆菌就没有明显的抗生素后效应(卡巴培能除外)。时间依赖性抗生素要求一天多次给药，甚至持续静脉点滴；而浓度依赖性抗生素则要求一天一次给药。

气管内滴药与雾化吸入给药只在多粘菌素B和氨基糖苷类药物有研究。虽然局部给药(妥布霉素)并不降低病死率，但是细菌清除率有所升高。局部给药的顾虑在于这种给药方式不是用于治疗而是用于预防，这样可能增加耐药菌感染的危险。雾化吸入抗生素的另一个副反应是可能引起支气管痉挛。

八、HAP治疗的疗程和疗效

Luna等以CPIS为研究工具，研究VAP的抗生素治疗疗程，结果发现，治疗3--5d临床就有明显改善。因此，如果经验性抗生素治疗有效，治疗6d就可以达到很好的临床疗效，延长抗生素治疗时间只会导致耐药菌的定植，最终引起VAP的复发。有研究表明，VAP的抗生素治疗，8d和14d的临床预后相同。

一旦取得细菌学资料(血、痰培养)，就要对初始使用的抗生素进行调整。这既包括初始治疗未覆盖的致病菌(主要是耐药菌)，又包括初始治疗有效，需要降阶梯换用窄谱抗生素。初始抗生素治疗无效可能有三种原因：(1)诊断错误，有很多其他原因临床上被误认为是HAP，如肺栓塞、肺不张、肺泡出血、ARDs、肺肿瘤；(2)宿主原因，如高龄、机械通气时间长、呼吸衰竭、潜在致死性疾病、双侧肺浸润、抗生素治疗史等；(3)细菌因素，初始治疗未覆盖某些耐药菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌属；或其他少见病原，如结核分枝杆菌、真菌、呼吸道病毒等。另外，在治疗过程中可能出现导致发热的并发症，如鼻窦炎、静脉导管相关感染、伪膜性肠炎、泌尿系感染等。

对于初始治疗无效者，需扩大鉴别诊断的范围，同时重复下呼吸道分泌物细菌培养。如果发现耐药菌或少见致病菌，就应该根据药敏结果调整抗生素。如果细菌培养阴性，就要考虑其他的并发症或非感染性因素。必要时需要更换深静脉插管，并取导管尖端、导管血进行培养，还要行尿培养。影像学检查可以帮助发现治疗失败的原因，如侧位胸片、B超可发现胸腔积液(通过胸水检查可排除脓胸)；腹部CT可帮助发现腹腔内的感染；鼻窦CT可发现鼻窦的气液平面，有助于鼻窦炎的诊断：另外还要特别警惕肺栓塞的可能。如果微生物学和影像学检查均未发现异常，可考虑开胸肺活检。但在肺活检前，可先考虑行纤维支气管镜检查，如果纤维支气管镜检查也无任何阳性发现，可以先经验性的更换抗生素。