摘要：7名年龄50-69岁的患者，在服用枸橼酸西地那非（Viagra）治疗勃起功能障碍后36个小时内出现了非动脉性前部缺血性视神经病变（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION）的典型症状。6名病人在服药后24小时内视力下降。受累眼睛的最终视力为20/20至光感。一名患者双眼受累。所有受累患者均既往患有高血压、糖尿病、胆固醇升高或高脂血症。以前曾报道过相似的7个病例。西地那非可能会导致具有动脉硬化危险因素者出现NAION。(J Neuro-Ophthalmol 2005;25: 9–13)
枸橼酸西地那非（Viagra，辉瑞制药公司，纽约州纽约市）是一种治疗勃起功能障碍的选择性5型磷酸二酯酶抑制剂，可部分抑制6型磷酸二酯酶。使用西地那非可导致海绵体平滑肌松弛，在有性刺激时使血液流入阴茎。头疼和潮红是与使用此药物相关的最常报告的不良事件。服用硝酸盐类药物者禁忌使用西地那非。
有报道西地那非可引起一过性彩色色度或亮度变化，推测与对视网膜光感受器外节中的6型磷酸二酯酶作用有关。既往曾报告过7例与使用西地那非相关的NAION。
本文报告新增加的7个病例。
方法
在1999年至2003年间，有7名服用西地那非后发生NAION的患者的病历被确证出来，并在明尼苏达大学以非盲法的方式进行了复习。所有7名患者均接受了包括视野检查在内的全面眼科检查，记录了用药情况、病史、服用西地那非后发生眼睛症状的时间、视力、瞳孔检查、视野检查、就诊当时及随访检查时的视盘外观等。
必需的随诊时间长度不是入选本报告的必要条件。
结果
表1总结了7个患者及既往报告的7个病人的特征。所有患者均出现视觉模糊，视野缺损。在一些病例，视力下降和视野缺损的进展超过几天或几周。患者年龄为50-69岁，都至少有一个动脉硬化的危险因素，包括高血压、糖尿病、高胆固醇血症或高脂血症。西地那非的剂量为25mg，50mg或100mg。部分患者在发生急性视力下降前曾间断用此药治疗勃起功能障碍达几个月或几年。其他病人仅在发生视力下降前不久处方西地那非并服用一次或几次。6个患者在服用西地那非后24小时内发生视力下降，绝大多数在次日早晨睡醒时发生。一名眼科医生在急性视力下降发生后不久对各个患者进行了检查。受累眼视力介于20/20至光感（中值为20/180）。所有病人均发生视野缺损，同样，受累眼的视盘水肿常与神经纤维层出血有关。所有患者对侧眼睛的杯盘比小。依据病史、实验室检查或一些病例通过颞动脉活检排除了巨细胞动脉炎。
表1 14例服用西地那非后短期发生NAION的特点
| 参考文献 | 病例 | 年龄 | 眼 | 服用西地那非后发生NAION的潜伏期 | 最终视力 | 杯盘比 | 危险因素 |
| 本文 | 1 | 59 | 双侧 | 次日早晨 | 右眼：光感，手动左眼：手动 | 未知 | 高血压，高血脂 |
| 2 | 58 | 右 | 1小时 | 手动 | 0.1 | 高血压，高血脂 | |
| 3 | 67 | 右 | 次日早晨 | 20/200 | 未知 | 高血压 | |
| 4 | 50 | 左 | 次日早晨 | 20/160 | 小 | 高血压，视神经发育不良 | |
| 5 | 69 | 左 | 24小时 | 20/125 | 未知 | 高血压，左眼视网膜脱落 | |
| 6 | 66 | 右 | 24-36小时 | 20/25 | 小 | 高血压，糖尿病，高血脂，左眼视网膜脱落 | |
| 7 | 60 | 右 | 次日早晨 | 20/20 | 0.2 | 高血压，高血脂 | |
| Dheer等 | 8 | 48 | 左 | 90分钟 | 20/20 | 未知 | 无 |
| Boshier等 | 9 | 61 | 右 | 未知 | 数指 | 未知 | 高血压，高血脂、吸烟、冠心病、心梗 |
| 10 | 52 | 左 | 30分钟 | 20/20 | 0.1 | 高血脂 | |
| Pomeranz等 | 11 | 69 | 右 | 45分钟 | 20/80 | 未知 | 无 |
| 12 | 42 | 右 | 次日早晨 | 20/200 | 0.1 | 左眼NAION | |
| 13 | 62 | 右 | 未知 | 20/50 | 未知 | 糖尿病、吸烟、冠心病 | |
| 14 | 59 | 右 | 几小时 | 20/25 | 0.1 |
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视力下降使若干病人致残。一个患者（病例1）双眼先后发生NAION，尽管静脉滴注皮质类固醇治疗，一只眼睛最终视力手动，另一只眼睛光感。另一个病人（病例4）的受累眼的最终视力为20/160，对侧眼睛视因视神经发育不良而继发严重弱视，视力降至手动。一些病人把视觉受损归因于西地那非而停用该药。另一些病人在发生NAION后继续服用西地那非。这些患者中一人双眼先后发生NAION（病例1）。
病例1
男性，59岁，就诊前18个月时处方西地那非50mg。此剂量导致严重头疼，故就诊前15个月时将剂量减至25mg。此患者偶尔服用西地那非，且有勃起功能障碍、头疼、抑郁症、胃返流和皮肤癌等重要病史。曾服用舍曲林和奥美拉唑。就诊前一天，他于性交前服用西地那非25mg，此前几个月内未用此药。性交后几小时，他看见明亮的颜色，继而出现右眼视力下降及眼周疼痛。
第二天，检查发现双眼视力为20/20。右眼传入性瞳孔阻滞。Humphrey 30-2视野检查发现右眼下半视野缺损，左眼视野正常。右眼视盘出现弥漫性水肿。左眼视盘正常。血沉为72 mm/h。ANA阴性。胆固醇和甘油三脂升高，分别为246和226 mg/dL。一周后，视野测试发现下半视野缺损扩展至上半视野。
颞动脉活检结果阴性，但他曾静脉滴注甲基强的松龙1克/天，共3天，继以强的松80mg/天。一周后，右眼视力20/70。脑和眼眶MRI扫描正常。患者右眼视力继续下降。6天后，右眼视力为光感，左眼20/60。Humphrey 30-2视野检查发现左眼下半
视野缺损。眼底荧光造影显示左眼视盘晚期渗漏。
几个月内强的松逐渐减量。几个月后重复检测血沉为3 mm/h。初次就诊4个月后，患者自觉左眼视力进行性下降。视力右眼光感，左眼20/70。眼底检查发现右眼视盘苍白，左眼视盘水肿。2周后，左眼视力降至20/100。重复脑和眼眶MRI检查阴性。全血细胞计数、抗核抗体、血管紧张素转换酶和梅毒血清学均阴性。血沉为7 mm/h。3周后，患者再次服用西地那非25mg后性交。几小时后，他发现左眼色觉变化，继而视力下降。几天后，左眼视力为数指，左眼视盘弥漫性水肿，左眼视野严重受损。他再次接受静脉甲基强的松龙治疗。血沉为6mm/h。3个月后，左眼视力为手动，视盘苍白。一年后最终视力右眼光感，左眼手动。
病例2
男性，58岁，使用西地那非50mg与其妻进行性活动，几乎立即发生头疼。他注意到脸部“像甜菜根那么红”，且其右眼看不见东西。他的左眼有弱视病史，视力为20/40。他还有脱水性粘膜炎导致的长期鼻衄、高胆固醇血症和勃起功能障碍。用药包括阿司匹林、帕伐他丁。
右眼急性视力下降后9天，视力为手动，左眼20/40。右眼传入性瞳孔阻滞和视盘水肿伴出血。他否认颞动脉炎的症状。红细胞沉降率为43 mm/h。颞动脉活检标本和颈动脉、椎动脉超声检查正常。2个月后，视力无变化，右眼视盘苍白。
病例3
男性，67岁，服用西地那非50mg，一天后醒来发现右眼视力下降。他间断服用该药5周，既往曾有明确的高血压和癫痫发作病史。用药包括美托洛尔、依那普利、舍曲林、比索洛尔、尼非地平、nortryptiline、多沙唑嗪、苯巴比妥和双氯芬酸。
右眼急性视力下降后一周，最佳矫正视力为右眼20/200，左眼20/25。右侧瞳孔对光反应差。右眼视盘水肿，左眼视盘正常。视野检查发现右眼上部视野缩小。2年半后，右眼视野仍异常。
病例4
男性，50岁，连续两晚服用一片50mg西地那非，无副作用。第三天晚上大约11点钟，他服用了两片50mg西地那非。次日，他感到“眼睛里像有闪光灯照射”，且持续眩耀。在次日清晨，即最后服用西地那非30小时后，他注意到左眼视力急剧下降。
9年前，左眼视力20/20，Goldmann视野检查正常，右眼因视神经发育不良视力为数指。
既往重要病史包括肾结石、良性前列腺肥大和关节炎。用药包括特拉唑嗪、加巴喷丁和美他沙酮。
视力下降当天的检查显示视力右眼为数指，左眼20/70。左眼出现传入性瞳孔阻滞。右眼视神经发育不全，左眼视盘肿胀。3天后，左眼视力降低至20/160。Humphrey视野检查发现左眼下半视野和中央视野缺损。无巨细胞动脉炎症状。
血沉为1 mm/h。血脂、类风湿因子、抗核抗体、血糖、血压、颈动脉和椎动脉超声检查、超声心动（经胸廓和经食道）、磁共振血管成像、脑和眼眶核磁共振均正常。他经抗凝和口服强的松治疗后视力无改善。一周后，左眼视力减弱至数指。Goldmann视野检查发现左眼注视点颞侧小片视岛。4个月后，左侧视盘苍白。几年后，视力和视野无变化。
病例5
男性，69岁，服用一片西地那非50mg，次日报告左眼急性视力下降。他在3个月内每周服用一次西地那非50mg。他在3个月前接受左眼视网膜环扎术，手术后视力右眼20/32，左眼20/100。他的重要病史包括高血压、心房扑动、前列腺癌放射贴片治疗和偶尔的勃起功能障碍。用药包括氯噻酮、华法令、地高辛和地尔硫卓。
左眼急性视力下降后一天，视力为右眼20/32，左眼2/200。左眼视盘水肿伴视乳头周围神经纤维层出血。6个月后，视力右眼20/32，左眼20/125。左眼视盘苍白，视网膜无脱落。
病例6
男性，66岁，锻炼时发生右眼急性视力下降。36小时前曾服用西地那非，次日注意到潮红和头疼。他的左眼曾因外伤性视网膜脱落而无光感。重要病史包括糖尿病、高血压和高胆固醇血症。用药为格列吡嗪、二甲双胍、赖诺普利、速尿、氨络地平和氟伐地汀。
右眼急性视力下降4天后，视力右眼20/25，左眼无光感。右眼视盘肿胀，左眼视盘变平且苍白。全血细胞计数、红细胞沉降率和血清蛋白电泳正常。颈动脉超声证实无明显狭窄或斑块。30个月后，视力右眼20/30，右眼视盘苍白。
病例7
男性，60岁，服用西地那非（确切剂量未知）后早晨睡醒报告“右眼上方出现阴影”。过去一年他偶尔服用西地那非。重要病史包括肥胖、心律失常和高胆固醇血症。用药包括美托洛尔、辛伐他汀和阿司匹林。
发生右眼急性视力下降的当天检查双眼视力均为20/20。右眼传入性瞳孔阻滞。右眼视盘肿胀伴神经纤维层出血；左眼视盘正常。Humphrey 24-2视野检查发现右眼上半视野缺损，左眼视野正常。
全血细胞计数、红细胞沉降率、甲状腺刺激激素和C反应蛋白正常。电解质正常，血尿素氮21 mg/dL，肌苷1.5 mg/dL。胆固醇和甘油三酯分别为286和624mg/dL。2周后，Humphrey 24-2视野测试发现右眼下方视野新的缺损。颈动脉超声未发现任何显著的狭窄。试用左旋多巴未改善视力。3个月后，右眼小片中央视岛处视力为20/20。右眼视神经明显苍白。
讨论
我们的7名患者在服用西地那非后数小时内出现NAION，提示使用该药和NAION 间有关。我们知道勃起功能障碍患者更可能存在微血管风险因素，这些因素与自发性的NAION殊为相关，正如我们的许多患者那样。但是，西地那非似乎有可能造成视神经缺血。
这一药物是5型磷酸二酯酶的选择性抑制剂，通过其对一氧化氮-环磷酸鸟苷通路的作用而具有血管活性效应。在12名正常成人中，它通过灌注脉络膜循环而增加眼睛的搏动性血流。Grunwald等在使用西地那非治疗后，没有发现视神经边缘或黄斑小凹处脉络膜的血流或视网膜血管管径有任何显著的变化，但Pache等发现西地那非导致健康人的视网膜动脉和静脉显著扩张。在另一研究中，一名健康青年妇女服用西地那非200mg后出现严重潮红、头疼和视野缺损，提示其对视神经的影响是急性的，且与服药有时间上的关联。
Morgan等报告50岁男性服用西地那非50mg后2小时出现短暂的缺血发作。6天后他再次服用西地那非100mg，结果出现缺血中风后的永久性神经损害。
辉瑞公司的研究（发表在《医师案头参考手册Physicians Desk Reference》和食品和药品管理局FDA的网站）显示，空腹服用西地那非后，在2小时内（30-120分钟）达到血浆峰浓度，在食用脂肪后达峰时间更长。服药后血液中西地那非及其活性代谢产物的水平升高达8-12小时。因此，如果晚上服用西地那非，在睡眠中或次日早晨，药物水平可能足够高。很多我们的患者在睡醒时发现视力下降，提示其在睡眠中发生。
因缺乏检测西地那非和NAION间关系的模型，此时还不能确定二者间的因果关系。已建立的NAION动物模型，有可能提供实验范本。考虑到勃起功能障碍的其他治疗药物，如他达拉非和伐地那非，已经完成FDA审批前的临床试验，且现在已可处方这一实际情况，目前迫切需要将这类药物不可逆的眼部副作用如NAION排除。辉瑞公司西地那非的上市后经验使2002版的《医师案头参考手册》补充了下列陈述：
“严重心血管、脑血管和血管事件，包括心肌梗死、心脏猝死、室性心律失常、脑出血、短暂的缺血发作、高血压、珠网膜下腔和脑室出血和肺出血在上市后有所报告，与应用Viagra存在时间上的联系。这些病人中的绝大多数，但非全部，有已经存在的心血管危险因素。据报告，很多此类事件发生在服用Viagra后很短时间内而并无性活动。其他报告发生在服用Viagra和性活动后几小时至几天。不能确定这些事件是否直接与Viagra、性活动、患者潜在的心血管疾病、这些因素的复合或其他因素有关。”
基于现已报告的14例应用西地那非后短期出现NAION的事实，我们相信眼科专家应询问所有NAION男性是否服用了西地那非，因为这类信息如非特别询问患者可能不会主动提供。我们建议警告单侧眼睛有NAION病史的患者使用西地那非可能提高对侧眼睛发生NAION的风险。我们还建议医生向“药物导致的眼部副作用全国登记系统（National Registry of Drug-Induced Ocular Side Effects）”报告使用西地那非的患者出现眼部缺血的病例，并建议辉瑞公司调查这之间的联系。
（Nonarteritic ischemic optic neuropathy developing soon after use of sildenafil (viagra): a report of seven new cases. J Neuroophthalmol. 2005 Mar;25(1):9-13.）
