关于达菲的基本情况概述
一、国内外上市情况
达菲（Tamiflu），通品名为磷酸奥司他韦（Oseltamivir Phosphate），由罗氏公司生产，最早于1999年10月在瑞士上市，目前已在80多个国家注册使用，上市剂型有胶囊剂和混悬液。
达菲于2001年9月在我国获准进口上市，为胶囊剂；每粒胶囊含75毫克奥司他韦；适用于成人和1岁及1岁以上儿童的流感治疗，成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防；为处方药。2004年7月，国家食品药品监督管理局批准达菲在我国进口分包装，同时批准了上海罗氏制药有限公司达菲胶囊的国内生产许可。
二、药理和药代动力学性质
磷酸奥司他韦（达菲）口服给药后，75％以上由位于肝脏和肠壁的酯酶转化为活性代谢产物――奥司他韦羧酸盐。该活性代谢产物是强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂，能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性，从而抑制病毒从被感染的细胞中释放，减少流感病毒的散播。磷酸奥司他韦或其活性代谢物都不是细胞色素P450同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间的相互作用。活性代谢物的半衰期为6～10小时，99% 由肾脏排泄。肾脏的清除率(18.8 升/小时)超过肾小球滤过率(7.5升/小时)，表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服经放射性物质标记过的药物后，只有不超过20% 的剂量由粪便排出。
对于肾功能不全的患者，给予100mg磷酸奥司他韦，每日2次，服用5天，显示活性代谢产物水平与降低的肾功能成反比。对肌酐清除率小于30毫升/分的患者建议做剂量调整。目前没有研究数据指导肾功能衰竭患者的用药（肌酐清除率小于10毫升/分），所以对该人群用药时要慎重。
对于肝功能不全患者，口服磷酸奥司他韦后，肝功能不全患者并没有像预期那样体内奥司他韦水平增高或其活性代谢产物水平降低。
老年人（年龄在65～78岁之间）给予相同剂量的磷酸奥司他韦，同年轻人相比，其稳态代谢物水平高25～35%，而半衰期相似。考虑到药物暴露和耐受力，老年人不必调整剂量。
对一组5～18岁儿童给予单剂量2mg/kg的粉末剂，数据显示儿童年龄越小，对药物前体和其活性代谢产物的清除越快，人体对每mg/kg剂量的承受越少。比如给予5～8岁儿童2mg/kg的剂量，若要达到可比性，即相当于要给予成年人单剂量75mg奥司他韦（大约为1mg/kg）。大于12岁的儿童与成年人的药代动力学方面很相似。
三、用法用量
一般剂量：磷酸奥司他韦的推荐口服剂量是每次1粒，每日2次，共5天。在流感症状开始的第一天或第二天就应该开始治疗。磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服。对有些病人，进食时同时服药可增强对药物的耐受性。
肾功能不全患者：对肌酐清除率大于30毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率小于30毫升/分钟者，推荐使用剂量降为每次一粒，每日一次，共5天。未在肌酐清除率小于10毫升/分钟的肾功能衰竭患者身上做过磷酸奥司他韦研究，所以在这个人群中应用磷酸奥司他韦一定要慎重。
肝功能不全患者：对肝功能不全患者不需要调整剂量。
老年人：对老年人不需要调整剂量。
儿童：磷酸奥司他韦对儿童患者的安全性和疗效研究的数据库尚未完全建立，目前只有有限的儿童药代动力学资料。
孕妇及哺乳期妇女：如果不是确认潜在利益大于潜在危险，不推荐给予怀孕妇女和哺乳母亲磷酸奥司他韦。
关于达菲的安全性情况
现将国家中心和世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中达菲（奥司他韦）的检索结果和说明书中的安全性情况介绍如下：
一、国家中心药品不良反应数据库中的检索结果
截至2005年11月5日，共检索到有关达菲的病例报告52份。不良反应表现共57例次，主要涉及胃肠道系统（35例次），其次为神经/精神系统（头晕、头痛，15例次）和皮肤损害（2例次），没有严重不良反应报告。按不良反应表现例次从高到低排序，结果见表1．
表1．国家中心数据库中达菲不良反应表现及例次
| 不良反应表现 | 例次 |
| 恶心 | 16 |
| 头晕 | 10 |
| 腹泻 | 6 |
| 头痛 | 5 |
| 呕吐 | 5 |
| 腹痛 | 3 |
| 皮疹 | 2 |
| 嗜睡 | 2 |
| 腹胀 | 2 |
| 腹部不适 | 2 |
| 吸收不良 | 2 |
| 瘙痒 | 1 |
| 胃炎 | 1 |
| 共计 | 57例次 |
二、WHO药品不良反应数据库中的检索结果
截至2005年11月4日，以“oseltamivir”为检索词，共检索到不良反应报告729份，不良反应表现1139例次，以胃肠系统损害和全身性损害为主。累及系统和不良反应表现例次（从高到低排序）见表2。
表2．WHO数据库中奥司他韦不良反应累及系统和表现例次
| 累 及 系 统 | 例次 |
| 胃肠系统损害 | 319 |
| 全身性损害 | 252 |
| 中枢及外周神经系统损害 | 173 |
| 泌尿系统损害 | 171 |
| 神经紊乱 | 165 |
| 皮肤及其附件损害 | 158 |
| 呼吸系统损害 | 120 |
| 肝胆系统损害 | 108 |
| 代谢和营养障碍 | 81 |
| 胶原组织损害 | 1 |
| 心率及心律紊乱 | 45 |
| 肌肉骨骼系统损害 | 41 |
| 心血管系统一般损害 | 38 |
| 白细胞和网状内皮系统异常 | 26 |
| 视觉损害 | 24 |
| 红细胞异常 | 21 |
| 心外血管损害 | 17 |
| 其他特殊感觉功能损害 | 15 |
| 免疫功能紊乱 | 13 |
| 心肌,心内膜,心包及瓣膜损 | 10 |
| 女性生殖系统损害 | 6 |
| 听觉和前庭功能损害 | 5 |
| 胎儿异常 | 2 |
| 肿瘤 | 2 |
| 用药部位损害 | 1 |
| 胶原组织损害 | 1 |
| 其他 | 68 |
| 总 计 | 1139 |
三、现有说明书（国内）中的安全性信息
1、成人治疗试验
在成人流感治疗的Ⅲ期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率最高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生，绝大多数没有因不良事件停药。
在成人Ⅲ期临床试验中，一些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率≥1% 的不良事件如表4所示。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者(指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者)。在这些不良事件中，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的有：恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。
2、流感预防试验
总共3434人参加了Ⅲ期临床流感预防试验，包括青年、成人和老年人，其中1480人服用了推荐剂量的奥司他韦75毫克，每日1次，共6周。虽然服药的时间较长，但与流感治疗的试验相比不良事件的发生率相似（见表3）。主要不良事件为：疼痛、流涕、消化不良和上呼吸道感染。但是这些不良事件在磷酸奥司他韦组和安慰剂组相差不到1%。老年人在服用磷酸奥司他韦和安慰剂的安全性方面与年龄较小的人群差别无临床意义。
表3 奥司他韦的成人治疗试验及流感预防试验中不良事件统计
不良事件统计
| 不良事件 | 治疗流感 | 预防流感 | ||
| 安慰剂N=716 | 奥司他韦75 | 安慰剂N=1434 | 奥司他韦75毫克 | |
| 恶心 呕吐 腹泻 支气管炎 腹痛 头晕 头痛 咳嗽 失眠 眩晕 乏力 | 48(6.7%) 21(2.9%) 70(9.8%) 15(2.1%) 16(2.2%) 25(3.5%) 14(2.0%) 12(1.7%) 6(0.8%) 3(0.4%) 7(1.0%) | 97(13.4%) 68(9.4%) 48(6.6%) 17(2.3%) 16(2.2%) 15(2.1%) 13(1.8%) 9(1.2%) 8(1.1%) 7(1.0%) 7(1.0%) | 56(3.9%) 15(1.0%) 38(2.6%) 17(1.2%) 23(1.6%) 21(1.5%) 251(17.5%) 86(6.0%) 14(1.0%) 3(0.2%) 107(7.5%) | 104(7.0%) 31(2.1%) 48(3.2%) 11(0.7%) 30(2.0%) 24(1.6%) 298(20.1%) 83(5.6%) 18(1.2%) 4(0.3%) 117(7.9%) |
3、儿童治疗试验
在奥司他韦治疗流感的Ⅲ期临床试验中，共有1032名1～12岁患儿参加试验，包括698名无基础疾病的1～12岁患儿和334名有哮喘病史的6～12 岁患儿。共有515名儿童接受了奥司他韦口服混悬液治疗。患儿中发生率≥1% 的不良事件如表4所示。报告发生率最高的不良事件是呕吐，其他比较常见的不良事件有腹痛、鼻衄、耳痛和结膜炎。这些不良事件一般只出现一次，继续服药也可缓解，大多数情况下不会导致停止治疗。
表4 奥司他韦治疗儿童自然获得流感的Ⅲ期临床试验中发生率≥ 1% 的不良事件
表4 奥司他韦治疗儿童自然获得流感的Ⅲ期临床试验中发生率≥ 1% 的不良事件
| 不良事件 | 安慰剂N=517 | 奥司他韦（2 毫克/ 千克）N=515 |
| 呕吐 | 9.3% | 15.0% |
| 腹泻 | 10.6% | 9.5% |
| 腹痛 | 3.9% | 4.7% |
| 恶心 | 4.3% | 3.3% |
| 中耳炎 | 11.2% | 8.7% |
| 肺炎 | 3.3% | 1.9% |
| 鼻窦炎 | 2.5% | 1.7% |
| 支气管炎 | 2.1% | 1.6% |
| 哮喘 | 3.7% | 3.5% |
| 鼻衄 | 2.5% | 3.1% |
| 耳部症状 | 1.2% | 1.7% |
| 鼓膜异常 | 1.2% | 1.0% |
| 皮炎 | 1.9% | 1.0% |
| 淋巴结肿大 | 1.5% | 1.0% |
| 结膜炎 | 0.4% | 1.0% |
4、上市后经验
皮肤和皮下组织改变：有极少病例报告出现发红(皮疹)，皮炎和大疱疹。肝脏和胆道：有极少病例报告有流感样疾病的患者出现了肝炎和肝酶升高。有个案报道出现了胰腺炎、血管性水肿、喉部水肿、支气管痉挛、面部水肿、嗜酸粒细胞升高、白细胞下降和血尿。
5、特殊人群安全性情况
（1）1岁以下儿童
奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。
通过对幼鼠试验证明，将1000mg/kg磷酸奥司他韦（约为儿童推荐剂量的250倍）用于7日龄的幼鼠，结果幼鼠死于脑内磷酸奥司他韦水平过高，其脑内磷酸奥司他韦的量约为同样用药情况下成年鼠的1500倍。推测出现此种情况的原因是血-脑屏障的发育还未完全。因此专家不推荐将达菲用于1周岁以下的婴儿。
（2）孕妇及哺乳期妇女用药
对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到磷酸奥司他韦具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。
对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。
对哺乳期大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断，估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦、0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。
（3）其他
有临床研究表明，在健康状况差或不稳定必须入院的患者、在免疫抑制的患者和在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚不确定。但有临床研究表明，在这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别，并且表明有效。
6、药物相互作用
药理学和药代动力学研究数据表明，磷酸奥司他韦和其他药物之间基本上没有显著的具有临床意义的相互作用。与丙磺舒合用，由于肾脏肾小管分泌的能力下降，导致活性代谢产物的机体利用度提高2倍。但由于活性代谢产物的安全范围很宽，与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。药理学和临床试验的结果均证实该药安全范围广，用药简单。
7、药物过量
目前尚无药物过量的报道。估计急性药物过量最可能表现为恶心，伴随或不伴随呕吐。研究表明，对单剂不超过1000毫克的磷酸奥司他韦都能很好耐受。
关于达菲的抗流感病毒作用
一、流感背景资料
流感病毒为单链RNA病毒，H和N均有变异特性，故只有与特异性病毒株相对应的抗体才具有保护作用。人们根据NP抗原的不同，将流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。
甲型流感病毒H5N1是一种禽、鸟类流感病毒，可感染多种鸟类及禽类。在1997年5月11日以前，世界上从未发现过人类感染H5N1病毒的病例。而在此之后，H5N1被认为是一种新的人类流感病毒。基因分析表明，H5N1的基因未与人类流感病毒基因发生重组。
目前已经上市的抗流感病毒药物有4种：金刚烷胺（amantadine）、金刚乙胺（rimantadine）、扎那米韦（zanamivir）和奥司他韦（oseltamivir）。金刚烷胺和金刚乙胺作用机制是改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，使病毒的增殖受到抑制。其只对甲型流感病毒具有抑制作用，对乙型流感无效。
扎那米韦和奥司他韦是神经氨酸酶抑制剂。对甲型和乙型流感病毒均具有抑制作用。扎那米韦口服吸收差，肾清除速度快，组织渗透性低，不宜全身给药，因此，一般采用吸入剂、鼻喷剂等局部给药。奥司他韦是继扎那米韦上市后的第二种神经氨酸酶抑制剂，但它却是第一个被制成口服片剂的神经氨酸酶抑制剂。因此成为WHO推荐作为人禽流感预防和治疗的储备药品。
二、达菲的抗病毒活性
达菲（磷酸奥司他韦）是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐是强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂。临床应用已表明，达菲在成人和儿童中对治疗和预防流行性感冒有效。
1、奥司他韦羧酸盐的体外活性
奥司他韦羧酸盐（OC）是磷酸奥司他韦的活性代谢产物，是甲型流感病毒所有NA亚型的选择性抑制剂。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。OC抗流感病毒的特异性很高，当浓度高达毫摩尔水平时，仅对流感病的NA抑制，对其他来源的NA无抑制作用或极低。
尽管近一百年来在人类流行的流感病毒只包含N1和N2亚型，但不排除将来甲型流感病毒携带其他亚型（N3-N9）的可能性，这些亚型均可能与任何HA（H1-H16）亚型组合产生新的病毒。体外试验表明，OC抗N3-N9的活性与其他亚型的效果基本持平。而且目前流行的禽流感病毒H5N1型对OC敏感，因此奥司他韦很可能在临床上对所有的甲型流感病毒有效。
2、在实验动物中的口服抗病毒活性
磷酸奥司他韦的口服疗效已经在三种感染流感的动物模型（小鼠、白鼬和鸡）上得到证实，表现出抗病毒和保护作用。磷酸奥司他韦的保护作用还表现在延长观察期内的平均存活时间、增加存活感染动物的动脉血氧水平等。
磷酸奥司他韦在体外和小鼠体内均表明对甲型流感病毒H1N1型有效，该病毒是1918年欧洲流感疫情暴发时的病毒亚型。自1997年以来，已经确定禽流感病毒可以传染给人类。磷酸奥司他韦对不同亚型的流感病毒的有效性已经在动物模型中建立。在小鼠模型中，磷酸奥司他韦对H5N1（97年发现）和H9N2型病毒均有抑制作用。在鸡的模型中，磷酸奥司他韦可以降低感染高致病菌株H7N7型的鸡的死亡率。磷酸奥司他韦在鸡中还可减少H5N2型病毒的传播以及感染鸡的发病率和死亡率。不过，目前还未有动物实验数据表明，磷酸奥司他韦对近来发现的禽流感病毒H5N1型（2003年发现）的治疗和预防有效。
3、人用经验
磷酸奥司他韦曾在荷兰用于控制禽流感H7N7型病毒的传播。75毫克每日2次用于治疗临床病例，75毫克每日1次用于预防，来保护密切接触禽类的人员和他们的家庭。在流感疫情暴发结束后，观察到磷酸奥司他韦防止流感病毒传播的有效保护率达75%。不过因为病例数量太少，差别不具统计学意义。
根据WHO的推荐，磷酸奥司他韦可以治疗临床上确认感染H5N1型禽流感病毒的病例以及用于接触病毒后的预防。Hien报道了关于越南在2003年12月至2004年1月期间收到的10例临床确诊为感染了禽流感病毒病例的临床和流行病学发现。数据表明，在感染症状确定后（>10天），磷酸奥司他韦只在5例病人中治疗效果良好,4例死亡。
4、在流感暴发季节进行的研究
（1）成人治疗试验
在Ⅲ期临床试验中，病人从出现临床症状后开始用磷酸奥司他韦治疗，不应超过60小时。这种治疗可显著缩短流感症状和体征持续的时间，最多时减少45小时。与安慰剂对照，确诊为流行性感冒的病人服用磷酸奥司他韦可使疾病的严重程度减轻大约40%。更重要的是，磷酸奥司他韦减少那些需抗生素治疗流感相关的并发症的发生率，在健康年轻成年人群减少50%，老年人群减少75%。这些并发症包括气管炎、肺炎和鼻窦炎。
（2）儿童治疗试验
在流感流行季节开展了一项双盲安慰剂对照研究，共入组了695例1～12岁儿童(平均年龄5.3岁)，均有发热(体温大于37.8度)并伴有咳嗽或流涕的症状。本试验中69%的流感感染为甲型流感，31%为乙型流感。症状出现后48小时内给予磷酸奥司他韦治疗。与安慰剂组相比，磷酸奥司他韦治疗能使病程缩短35.8小时。服用磷酸奥司他韦的儿童出现急性中耳炎的比例较安慰剂组减少40%。对5岁以上儿童的亚组分析显示，与安慰剂组相比，磷酸奥司他韦组的中耳炎发生几率下降56%，抗生素的使用比率下降40%。磷酸奥司他韦组儿童恢复健康和正常的活动的时间较安慰剂组提前约2天。
（3）成人和青少年的流感预防
磷酸奥司他韦预防自然获得甲型和乙型流感的作用在3个Ⅲ期临床试验中得到验证。可明显降低病毒排出的时间，成功阻止病毒再传播。
①密切接触流感患者后的短期预防
对生活在同一家庭而接触流感患者的成人和青少年(大于13岁) 进行了磷酸奥司他韦预防流感的Ⅲ期临床试验。生活在同一家庭的流感患者(377例)出现症状后2天内，962例流感密切接触者接受磷酸奥司他韦预防流感，每次75毫克，每天1次，共7天。接触人群中流感的发生率显著下降了92%。
②流感流行时的季节性预防
在一项双盲安慰剂对照试验中，研究对象为18～56岁未接种流感疫苗的健康人群，结果显示磷酸奥司他韦预防(75毫克每天1次共42天)组有1.2%(6/520)发生流感，而安慰剂组有4.8%(25/519)发生流感。本试验中人群均无流感密切接触。另一项双盲安慰剂对照试验在老年疗养院中进行。在试验期间80%的研究对象接种过流感疫苗。在这些疗养院中，磷酸奥司他韦预防(75毫克每天1次共42天)组有0.4%(1/276)发生了流感，而安慰剂组有4.4%(12/272)发生流感。本试验中流感继发的支气管炎、肺炎和鼻窦炎的发生率显著下降了86%。
（4）高危人群的流感治疗
在老年人群(≥65岁)和合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的人群，因流感接受磷酸奥司他韦治疗后，疾病的持续时间无明显缩短。但磷酸奥司他韦治疗组患者发热的时间缩短了约1天。对老年流感患者，磷酸奥司他韦治疗较安慰剂能显著减少需抗生素治疗的下呼吸道并发症(主要是支气管炎)的发生率。
（5）病毒神经氨酸酶敏感性的降低
在自然获得性流感的临床试验中，0.34%(4/1177)的成人和青少年及4.5%(17/374)的1～12岁儿童中出现一过性甲型流感病毒的神经氨酸酶对奥司他韦羧酸盐的敏感性下降。在细胞培养和临床试验中均未发现乙型流感病毒的神经氨酸酶对奥司他韦羧酸盐的敏感性下降。体外实验发现扎那米韦耐药的流感突变株和奥司他韦耐药的流感突变株有交叉耐药。临床中未发现足够的证据证实有奥司他韦耐药或交叉耐药。
体外试验已经检测到了甲型流感病毒三个耐药菌株，亚型为N1和N2（N1型NA的H274Y，N2型的R292K，N2型的E119V）。临床耐药菌株发生率低，但是也发现了上述的三个耐药菌株。耐药突变菌株一般出现较晚，大多在用药4天之后。对耐药菌株进行的生物活性实验表明，由于NA靶位点的序列高度保守，这些突变株降低了感染病毒的生物活性，临床上该病毒的传播能力低、致病性小。
最近日本的一项研究中发现18%的受试者出现了甲型流感病毒的神经氨酸酶对奥司他韦羧酸盐的敏感性下降，受试者均为儿童（平均年龄3.7岁），其中一些受试者小于1岁。经分析，原因可能是大多受试者均为首次感染流感病毒，以前未使用过抗病毒药，机体缺乏一定的免疫力，在治疗时需要加大用药剂量。如此高比率的敏感性下降可能是用药量不足导致的。此项假设被另外一项在日本进行的试验证实，该试验使用以体重为基础的用药剂量（大于日本批准在儿童中的用量），研究中未分离出任何耐药菌株。因此提示在缺乏免疫力的此类人群中，可能需要大剂量和/或长时间治疗来降低耐药菌株出现的可能性。
达菲治疗/预防人禽流感的使用信息
到目前为止，达菲在治疗流感和控制流感传播方面还是比较有效的。一旦人禽流感疫情暴发，更需要合理使用达菲，以达到最佳治疗和预防疾病的效果，避免药品的浪费和耐药菌株的出现。
一、用药剂量的考虑
通常来说，禽流感病毒初始滴度低，不过感染后很快达到峰值。因此目前推荐使用的开始治疗时间（病人从出现临床症状后到开始用磷酸奥司他韦治疗）已经是临床治疗的最晚开始时间，应该在出现症状后及早用药。另外在疫情暴发时可以考虑加大目前的用药剂量，以防止病毒反弹。试验表明，150毫克每日2次治疗流感的不良反应发生率与75毫克每日2次没有差异。在流感治疗初期应密切观察当前使用剂量的有效性，可以随时考虑加大剂量以避免用药不足。用药不足也会导致耐药菌株的出现。因此，在疫情暴发时降低给药剂量来弥补供应不足是绝不可取的。
二、用药时间的考虑
磷酸奥司他韦用于预防流感的临床试验表明，连续服用8周以上未见严重的不良反应。考虑感染者可以散播病毒的时间，在预防流感时应该至少服用7～10天。对于密切接触感染者的人员，应该在整个疫情期间服药直到疫情结束。
三、疫情暴发控制（治疗/预防）
在疫情暴发时，主要的任务是控制区域暴发的程度。在疫情控制上应该有清晰的战略和良好的沟通。感染者在表现急性症状的前1～2天可以散播病毒传染别人，所以应该进行防治结合。特别是当药品供应不足时，更需要及时讨论治疗和预防的方案，控制疫情发展。因为当药品供应不足时，可能会首先考虑只用来治疗感染病例而不进行大范围的预防。
美国FDA关于儿童使用达菲的不良事件问答
2005年11月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）召开儿科咨询委员会会议，讨论FDA提交的一份关于部分产品上市后不良事件的报告，其中包括日本儿童使用达菲的神经/精神不良事件。
根据美国《儿童最佳药物法案》的要求，对批准儿童市场独占权的药品，应对该药品在一年内收到的不良事件进行评估。FDA的儿科治疗产品办公室被授权进行这项工作。依照法律要求，儿科治疗产品办公室将这些不良事件提交给儿科咨询委员会评审，征询他们的管理意见。
此次儿科咨询委员会将听取几个关于达菲的报告，包括不良事件病例报告、文献回顾、临床试验数据分析。另外，达菲的生产企业、美国疾病预防控制中心（CDC）还将分别介绍达菲的安全性评估和美国流感监测情况。
由于此次会议是公开的，而且达菲当前正被社会广为关注，为此，FDA在会议召开之前就在其网站上以问答形式发布了一则消息，说明会议的背景及儿童使用达菲发生不良事件的有关情况，现摘录如下：
1．什么是达菲，达菲被批准用作什么？
达菲（磷酸奥司他韦）是一种抗病毒药品，被批准治疗1岁及1岁以上患者非复杂性甲型和乙型流行性感冒。达菲也被批准用于流感季节13岁以上青少年及成人在同一家庭接触患者或高危人群的流感预防。达菲是神经氨酸酶抑制剂类抗流感病毒药物，通过抑制病毒的神经氨酸酶而起作用，神经氨酸酶在呼吸道帮助流感病毒侵入细胞。
2．此次讨论会对流感药品采取措施吗？
儿科咨询委员会不直接解决与流感药品相关的问题。但可帮助我们更充分地认识达菲的安全性。一旦流感暴发，达菲被广泛使用，这些认识是非常有帮助的。
3．达菲被批准用于儿童使用吗？
达菲有胶囊剂和液体制剂。被批准用于1岁以上儿童的流感治疗。在美国，儿童使用达菲的剂量是根据体重和年龄来确定的。较大的儿童（体重超40 公斤或88磅）和青年使用的剂量与成人相同。达菲同时被批准用于13岁以上儿童流感的预防。
4．达菲用于儿童治疗的功效？谁应该使用该产品？
直接使用（一日2次，使用5天）达菲能够减少流感症状持续时间一天或一天半，还可减轻流感的一般症状。因此，儿童可以很快返回学校或恢复正常活动。达菲在有哮喘史儿童身上也显示出相似的功效，哮喘症状不再加重。
在流感症状出现后48小时内使用达菲可达到最佳效果，但对于症状严重持续多日的流感效果欠佳。患儿（和他们的父母）应该意识到一些流感病人可能会继发细菌感染，如果在开始达菲治疗后几天内不见好转则需要寻求医生的帮助。
达菲用于治疗儿童严重和复杂性流感（需要住院）的研究还未开展，对于达菲是否能够提供给患严重疾病的儿童相同的效益这一点还不清楚。
5．有哪些有关达菲的重要安全性问题和不良事件？
在达菲用于治疗儿童流感的临床试验中，使用达菲组与不使用达菲组经历相同的不良反应。未发现严重的不良反应。在治疗和预防试验中组观察到的主要不良反应是恶心和呕吐。在这些实验中，仅少数儿童因恶心和呕吐或其他不良反应停止服药。
在审查中，一些不良事件报告被认为与16岁或16岁以下儿童使用达菲有关。这些不良事件主要是罕见的神经系统和精神系统的不良事件，如谵妄、幻觉、意识模糊、行为异常、惊厥、脑炎等。这些病例报告几乎都来自日本儿童，患儿都是根据日本的治疗指南（与美国的指南非常类似但不完全一样）来使用达菲的。审查发现自达菲被批准后已造成12例日本儿童死亡。大多数病例的因果关系很难确定，因为同时使用了其他药物、存在其他疾病和/或报告缺少详细信息。
委员会还发现了几例儿童严重的皮肤反应（如过敏反应）。这些反应在日本不完全发生于儿童，也发生在成人中。包括所有年龄阶段病例的皮肤不良反应目前正在评价当中。
6．为什么很多不良事件都来自日本？
起初，对于有关达菲引起精神方面的不良反应和死亡事件仅在日本发生的原因并不清楚。FDA从全球收集药品不良事件报告，通常来自不同报告地区的不良反应事件大体相同。而与达菲相关的死亡和精神方面的不良事件报告全部来自日本，这一点很不寻常，需要进一步评价。
FDA要求达菲的生产厂家（Hoffman-La Roche）和日本卫生劳动福利部（Ministry of Health, Labor, and Welfare）提供更多的信息，然后，FDA正在对达菲引起精神方面不良事件的几种解释进行评价。
可能是达菲在日本人体内代谢不同于其在美国或欧洲人体内代谢吗，还是在日本人体内药物浓度更高一些？这些说法都缺乏科学的依据。事实上，日本的推荐剂量与美国及欧洲国家是很相似的。
这些事件是否是流感传染一种不寻常的表示？有证据表明在不使用达菲或其他治疗的情况下，神经/精神方面的异常事件会伴随流感出现。90年代中叶前期，已经有很多儿科方面的文献描述了与流感相关的脑炎和脑病综合征。这些报告起先都来自日本，在报告中儿科医生描述了感染流感综合症几天之内的变化：迅速的高烧并伴有抽搐及意识上的变化，进而昏厥。这种流感综合症常常导致死亡或严重的神经系统后遗症。这些报告促进了日本全国对于流感相关脑病的监测工作。日本对流感综合症的描述及其监测工作在达菲被批准用于治疗流感之前就已有了很大进展。 大量不良反应事件的发生是否是因为日本使用了更多的达菲？如果在美国使用达菲的数量增加，我们是否应看到在美国会发生更多不良事件？从某种程度上可能是因为日本意识到流感与脑病的相关性，日本的医疗服务部门会出资为儿童做快速流感诊断试验，并进行治疗。日本目前已经使用了本国大部分全球为季发性流感储备的达菲，如果美国达菲的使用量大幅增加，可能也会看到同样的现象。
最后，日本报告的神经/精神事件是否反映了不良事件报告的方法和要求的不同呢？按照管理规定，日本卫生劳动福利部和罗氏公司要求产品在批准后6个月内加强监测。当达菲在日本被批准用于预防流感时，罗氏公司和其日本子公司积极收集来自70000家机构和医生手中的病例报告。这些报告（包括2003-04流感季节的报告）随后被提交到美国FDA，其中就包含了按照《儿童最佳药物法案》进行评审的病例。
评估达菲与儿童死亡间的相关性尤其困难。已知小于2岁的儿童与年龄较大的儿童和青少年相比，因流感相关疾病住院的可能性更高。婴儿或年龄稍大一些的儿童因流感导致死亡的发生率比其他年龄组更高。而在美国，在2004-05感冒流行季节前，儿童因流感死亡不需要报告给卫生部门和CDC。
对达菲用于儿童的安全性资料的评价提示，日本报告神经/精神系统不良事件的增多可能与对流感相关脑病认识的提高、儿童使用达菲数量的增加以及一段时间内加强监测有关。基于现有的资料，我们不能得出结论说达菲与儿童死亡有确定的因果关系。
7．FDA的下一步措施是什么？
对儿童不良反应的评价将在2005年11月18日召开的儿科咨询委员会会议上进行将更详细地讨论。FDA预计将继续监测达菲在所有年龄阶段（包括儿童）的不良事件，包括神经/精神系统的不良事件，并在2年内反馈给儿科咨询委员会。通过这些，希望能更进一步加深对达菲不良事件的认识。如同上一个流感高发季节一样，我们将继续与CDC合作，共享在美国人群中使用抗病毒药（包括达菲）治疗的流感监测信息。
8．鉴于此信息，我应该做什么？
如果你或你的孩子使用达菲治疗流感，且经历了与药品相关的不良事件，应该与医生联系，听取他们的意见和处理方法。不良事件应通过MedWatch在线或电话报告给FDA。
不要忘了预防流感和并发症的最有效的方法是注射当年的流感疫苗。儿童小于或等于8岁第一次注射疫苗的应该把疫苗分成2个剂量，并间隔一个月注射。6个月至2岁儿童或那些处在特殊医学条件下的儿童，被认为是发生流感并发症的高危人群，应该鼓励注射疫苗。
（FDA网站）
