培高利特与心脏瓣膜病
2007年3月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布培高利特安全性信息，称由于培高利特可导致患者心脏瓣膜损害，企业自愿将该产品撤出美国市场。我国在广泛收集和审阅相关资料的基础上，于5月11日组织召开了“培高利特安全性问题专家咨询会”，对培高利特的总体安全性情况进行了评估，形成以下技术报告：
一、美国撤市情况
培高利特为多巴胺受体激动剂，在全世界近50个国家上市。1988年获FDA批准，由礼来公司上市（商品名：Permax），用于帕金森氏症的辅助治疗。礼来公司后来将该产品的许可权转让给了Valeant制药公司。同时美国市场还有两个通用名产品上市。此次撤市涉及培高利特所有产品。
FDA称，此次撤市主要是因为培高利特存在心脏瓣膜损害的风险。有关心脏瓣膜损害的描述已在2003年加入了美国说明书中，2006年又加入了黑框警告。2007年1月两项发表在《新英格兰医学杂志》上的文章进一步证实了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣反流的风险。
FDA告戒医疗卫生人员和患者，立即停止多巴胺受体激动剂的使用可能带来风险，因此应逐渐减量。目前企业已停止向销售商供应该产品，但不会马上从药店撤出该产品，以便患者有时间进行治疗转换。FDA称目前美国市场上有3种可替代培高利特的治疗产品，因此应该不会对患者的治疗产生负面影响。
二、产品基本情况
甲磺酸培高利特是一种有效的麦角衍生类多巴胺D1、D2和D3受体激动剂。甲磺酸培高利特能够抑制人体泌乳素的分泌，降低血中泌乳素的浓度。它能使血清中的生长激素浓度一过性地升高, 而使黄体生成素浓度降低。一般认为甲磺酸培高利特通过直接刺激黑质纹状体系统的突触后多巴胺受体而发挥对帕金森病的治疗作用。
培高利特临床上主要用于左旋多巴治疗帕金森氏病症的辅助治疗，也用于治疗高催乳素血症。用法用量：最初两天日剂量为0.05mg，其后12天每隔3天增加剂量一次，每天增加0.1或0.15mg，然后每隔3天增加0.25mg /日至理想的治疗剂量。甲磺酸培高利特通常每日分3次服用，在调整剂量期间，应小心地降低同时服用的左旋多巴的剂量。
已有证据表明，使用培高利特可以产生心脏瓣膜病，因此具有任何一个瓣膜（如超声心动图显示瓣膜尖增厚，瓣膜受限，瓣膜受限合并狭窄）心瓣膜病解剖迹象的患者禁用。而且建议使用培高利特的患者进行瓣膜病变的临床监测。如果超声心动图显示新的或恶化了瓣膜反流，瓣膜受限或瓣膜尖增厚，需停止使用培高利特。
此外，培高利特其他不良反应还有疼痛、腹痛、恶心、呕吐、消化不良、运动障碍、幻觉、嗜睡、鼻炎、呼吸困难、复视等。
三、培高利特不良反应数据分析
（一）、我国药品不良反应数据库分析
分别以“协良行”（商品名）或“培高利特”为检索词检索国家药品不良反应病例报告数据库，截至2007年5月18日，共检索到培高利特不良反应报告3例，包括恶心1例，便秘1例，头晕1例。未收到有关心脏瓣膜病的报告。
（二）、WHO药品不良反应数据库分析
以“Pergolide”为检索词检索WHO不良反应病例报告数据库，截至2007年5月18日，共检索到培高利特不良反应报告1383例，涉及不良反应3090例次，主要不良反应累及系统是神经系统、循环系统、呼吸系统等；主要不良反应为幻觉、心脏瓣膜病、呼吸困难等；其中心肌、心内膜、心包及瓣膜损害报告有277例次。
表1：培高利特不良反应主要累积系统及发生例次
表1：培高利特不良反应主要累积系统及发生例次
表2：培高利特主要的不良反应及发生例次（50例次以上）
表3：培高利特心肌、心内膜、心包及瓣膜损害及发生例次
| 不良反应主要累积系统 | 发生例次 |
| 神经紊乱 | 485 |
| 呼吸系统损害 | 411 |
| 全身性损害 | 379 |
| 中枢及外周神经系统损害 | 337 |
| 心肌,心内膜,心包及瓣膜损伤 | 277 |
| 胃肠系统损害 | 205 |
| 心血管系统一般损害 | 197 |
| 其他 | 122 |
| 皮肤及其附件损害 | 104 |
| 心率及心律紊乱 | 89 |
表2：培高利特主要的不良反应及发生例次（50例次以上）
| 主要的不良反应 | 发生例次 |
| 幻觉 | 116 |
| 心瓣膜病 | 96 |
| 呼吸困难 | 93 |
| 意识模糊 | 75 |
| 胸腔积液 | 75 |
| 恶心 | 74 |
| 二尖瓣闭锁不全 | 67 |
| 晕厥 | 57 |
| 末梢水肿 | 56 |
| 嗜睡 | 54 |
| 低血压 | 52 |
| 心力衰竭 | 51 |
表3：培高利特心肌、心内膜、心包及瓣膜损害及发生例次
| 不良反应名称 | 例次 |
| 心瓣膜病 | 96 |
| 二尖瓣闭锁不全 | 67 |
| 主动脉瓣关闭不全 | 29 |
| 心肌梗塞 | 16 |
| 心包炎 | 16 |
| 心绞痛 | 12 |
| 心肌病 | 11 |
| 心包积液 | 11 |
| 心肌缺血 | 4 |
| 冠脉病 | 4 |
| 心肌纤维化 | 3 |
| 二尖瓣狭窄 | 2 |
| 超声心动图异常 | 2 |
| 心囊纤维化 | 1 |
| 心内膜纤维化 | 1 |
| 心绞痛加重 | 1 |
| 心包积血 | 1 |
综合以上数据，培高利特不良事件中，心脏瓣膜病占的比重较大，仅次于幻觉，主要是心瓣膜病、二尖瓣闭锁不全和主动脉瓣关闭不全。另外，心血管系统的损害和心率及心律紊乱的不良事件也较多。
（三）、礼来公司全球不良反应数据
截至2007年4月20日，礼来公司确认了274例接受培高利特治疗期间发生心脏瓣膜病的报告，存在一个或一个以上瓣膜损害，包括主动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣。其中7例严重者已实施了瓣膜置换术，其中一位患者进行了三个瓣膜的置换。274例患者中有154例（56％）的使用剂量为3mg或更大，使用剂量小于1mg的有18例（6.5%）。
美国礼来公司2003年12月31日至2004年12月30日的定期安全性更新报告（PSUR）中，共有172例次反应（发生于98个病例）与瓣膜病有关。主要为二尖瓣关闭不全（57例），主动脉关闭不全（44例）和三尖瓣关闭不全（33例）。在2006年上报的境外报告中，也有心脏瓣膜疾病的报告。
四、培高利特安全性文献研究分析
（一）国外文献分析
FDA的撤市决定主要是基于2007年1月发表在《新英格兰医学杂志》上的两篇文章，两篇文章就培高利特治疗帕金森氏病出现的心脏瓣膜病风险进行了研究，研究结果进一步证实了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣反流的风险。现将两项研究分析如下：
据《新英格兰医学杂志》报道，来自德国柏林的Garbe博士及其同事分析调查了英国11,400多名帕金森病患者的治疗史，对出现瓣膜性心脏病的帕金森病患者进行比较研究。结果发现，应用培高利特治疗的患者瓣膜性心脏病的发生率比对照组增加7倍，应用卡麦角林治疗的患者瓣膜性心脏病的发生率是对照组的6倍，而应用其他类型多巴胺相关药物治疗的患者，瓣膜性心脏病的发生率无明显增加。当培高利特在大剂量（>3mg）或长期使用（>6月）下，心脏瓣膜疾病的发生率更高。由此，该项研究表明，多巴胺激动剂培高利特和卡麦角林的使用可增加心脏瓣膜回流的风险。
在同期《新英格兰医学杂志》刊登的另一项研究中，来自意大利的研究人员对应用麦角类和非麦角类多巴胺受体激动剂的帕金森病患者进行了超声心动图检查。研究发现，在服用培高利特或卡麦角林的患者中，瓣膜回流现象（中度到重度，3级到4级）的出现频率分别升高23.4%和28.6%；而在服用非麦角类多巴胺激动剂的患者中，瓣膜回流现象的出现频率为0。培高利特组中，中度或重度瓣膜回流的相对危险性分别为6.3（二尖瓣回流，P=0.008）、4.2（主动脉回流，P=0.01）、5.6（三尖瓣回流，P=0.16）；卡麦角林组中，相对危险性分别为4.6（P=0.09）、7.3（P<0.001）和5.5（P=0.12）。该研究表明，相对于使用非麦角衍生多巴胺激动剂的患者或对照组，服用培高利特或卡麦角林的患者发生心脏瓣膜回流的频率显著增加。
由于欧洲和美国的培高利特维持剂量与日本存在着不同，欧洲和美国一般大于1.5mg/日，而日本的维持剂量通常小于1.5mg/日。因此，日本也研究了小剂量培高利特在帕金森氏患者中心脏瓣膜病发生的风险。现简要分析如下：
2005年，日本发表了一项在帕金森氏患者中低剂量培高利特对心脏瓣膜影响的研究，对低剂量培高利特是否导致心脏瓣膜损伤进行了研究。研究中包含了105名帕金森氏患者，40名患者使用低剂量培高利特（0.05-1.5 mg/日），疗程为2-115 个月，其他44名患者使用了非麦角衍生类的多巴胺受体激动剂，32名患者作为年龄对照组。所有的患者进行了超声检查来检测心脏瓣膜的器质性损害。研究表明，主动脉瓣、二尖瓣、肺动脉瓣的损害的发生率在培高利特组和对照组之间没有显著性差异。尽管三尖瓣没有观察到器质性损害，培高利特组三尖瓣回流的发生率明显高于对照组（p < 0.05）。因此，每日小于1.5mg的低剂量培高利特不导致严重的左心瓣膜损伤，但可以诱发三尖瓣反流。
综上所述，培高利特可增加心脏瓣膜病发生的风险，并且这种风险与剂量呈线性相关性。虽然低剂量不会引起严重的心瓣膜损伤，但研究表明可以引起三尖瓣反流。
（二）国内文献分析
以“培高利特”和“瓣膜”为检索词，检索中国生物医学文献数据库，未发现培高利特导致心脏瓣膜病的不良反应报告，也未检索到针对培高利特引起心脏瓣膜病的相关研究。只有一些文献对培高利特对帕金森氏病的治疗效果和安全性进行了研究。现简要分析三项研究如下：
张学红等回顾性分析了进口培高利特（协良行）治疗帕金森氏病的疗效和不良反应。患者共10例，疗程1.5-60个月，维持剂量为0.25-0.75mg/日，平均年龄78岁（75－83岁）。其中四例发生了轻微不良反应，如便秘、头晕、恶心等。另有1例因体位性低血压而致加量困难。
在另一项研究中，张小英等对使用进口培高利特（协良行）添加治疗帕金森氏病的25例患者进行了临床观察。疗程5－28个月，维持剂量为75?g-1.0mg(1例为2.5mg)，患者平均年龄66.8岁（47－80岁）。主要不良反应氏头晕、恶心，未见有心脏瓣膜病的发生。
另外，陈萍等在37例患者中评估了国产培高利特联合左旋多巴治疗帕金森氏病的有效性和安全性。疗程为6周，维持剂量为0.1mg/日，患者平均年龄为65.1岁（50－76岁）。主要不良反应为头晕、恶心、便秘等，一般症状轻微不持久，其中3例因严重持续头晕、严重腹泻、便秘加重而停药。
综上所述，国内的文献研究表明，我国培高利特临床使用的维持剂量较低，为0.25-0.6mg/日，一般小于1mg，未见有心脏瓣膜病的不良反应发生，主要不良反应为胃肠道不良反应等，一般症状轻微且不持久，也有少量的病例因不良反应严重而停药。
值得关注的是，国内发表的几篇文章均不是“核心期刊”，而且研究都不是为研究培高利特与心脏瓣膜病而设计的，每项研究纳入研究病例数为10－32例，病例数偏少，缺乏一定的统计学意义，而且研究中均未采用超声心动图这个金标准来评价心脏瓣膜的变化，因此研究结果不能证明培高利特不能导致心脏瓣膜反流。
（三）作用机理及心脏瓣膜损害严重程度及恢复情况
目前认为，培高利特对心脏瓣膜的损害与减肥药芬氟拉明的作用机制相同。芬氟拉明由于可导致严重的心脏瓣膜病已经在国外撤市。芬氟拉明能够选择性地结合人体心脏瓣膜细胞的特异性受体5-HT2B，刺激局部瓣膜成纤维化细胞增殖，从而导致瓣膜受损。培高利特可能通过类似机制导致患者的心脏瓣膜病发病风险增大。
由于培高利特可导致局部瓣膜瘤样增生而导致瓣膜受损，因此瓣膜损伤具有一定的不可逆性。而且心脏瓣膜损害在临床上是严重的不良事件，严重的患者需要更换受损的瓣膜。
五、我国药品使用及安全性分析
（一）培高利特在我国的销售情况
检索我国SFDA基础数据库，共有两家企业持有该产品的批准文号。甲磺酸培高利特片，天津中央药业有限公司生产，规格为0.05mg；美国礼来公司进口的甲磺酸培高利特片（商品名：协良行），规格为0.05mg，0.25mg，1mg。据礼来公司称，我国该产品的上市许可正在转让给法玛林珂公司，但目前还未获得国家食品药品监督管理局的批准。
来自法玛林珂公司的销售数据表明，2004年至2006年协良行的月平均销售数量为1500盒左右，每年约有800位中晚期帕金森病患者服用，主要销售流向为上海、北京等学术力量较为强大的城市。天津中央药业的销售数据表明，2004年至2006年培高利特的月平均销售数量为400盒左右，2007年还未有销售，其中90％的产品在天津地区销售。
（二）我国的说明书情况
我国在1994年批准礼来公司的协良行上市时，说明书中没有心脏瓣膜病的相关描述。2003年，礼来公司修改说明书，不过只在注意事项中加入“单个或多个心脏瓣膜炎”患者服用时特别小心，以及“有些患者在停用培高利特后，心脏瓣膜炎的症状和临床表现得到改善”，未有对心脏瓣膜病（反流及纤维化）有明确的描述。2006年，礼来公司再次修改说明书，在不良反应、禁忌以及注意事项中加入了有关心脏瓣膜病（反流及纤维化）的描述，并提示使用过程中注意定期进行超声心动图监测。
天津中央制药厂生产的甲磺酸培高利特片，在1996年批准上市时，1998版说明书中没有心脏瓣膜病的描述，之后未修改过说明书。
（三）我国临床使用及安全性分析
根据开展的部分帕金森氏患者相关研究提示，培高利特在我国一般大中型城市的使用率6％（24例/395例，一项全国22个中心参加的临床药物研究调查）至13.93%（45例/323例，北京地区患者调查结果，包括目前和曾经使用过的患者），使用剂量偏低，一般小于1mg。临床专家在使用过程中未发现培高利特引起心脏瓣膜病的病例，但均未做过任何超声心动图来检查确认。目前我国患者使用率低，剂量小，尚处于低风险状态。但不排除随着治疗效果的需要，使用剂量可能会逐步加大，风险可能会逐渐增加。
（四）我国可替代药品情况
目前国内其它的多巴胺受体激动剂有溴隐亭（麦角类衍生物）和泰舒达、普拉克索（非麦角类衍生物）。溴隐亭只有在使用较大剂量（约10mg/日）时才能有治疗效果，目前临床使用较少。泰舒达和普拉克索为非麦角类多巴胺激动剂，无心脏瓣膜病的不良反应，由于目前尚未进入医保目录，病人治疗费用较高。
另外，其他的治疗帕金森氏病的药物有：抗胆碱能药物， 如安坦片；多巴胺能增强剂，如金刚烷胺；复方左旋多巴制剂，如美多巴；以及多巴胺降解酶抑制剂，如丙炔苯丙胺和托卡朋等。
六、其他国家监管情况
在美国于2007年3月29日宣布企业同意撤市培高利特后，韩国、巴林和以色列也相继从市场上撤出了该产品。其他国家目前正进行风险/效益评估或已采取了相应的风险管理措施，现介绍如下：
日本：未撤市，厚生省和礼来公司商议修改说明书，进一步严格限制该产品的使用。
英国：自2004年底/05年初起，限制培高利特的使用，只用于其他非麦角类药物无效的情况下，使用过程中，还要求定期对患者进行心脏超声检查。过去5年中，使用培高利特的患者下降了2/3。
加拿大：将进一步进行风险评估，根据评估结果决定是否改变目前的使用状态，包括撤市。
法国：2004年起限制培高利特的使用，只用于其他多巴胺激动剂无效的情况下，且心脏瓣膜纤维化的患者禁用，在治疗前和治疗期间要进行超声心动图检查等。该措施实施后，未发现新的培高利特导致心脏瓣膜病的病例。
澳大利亚：早已采取过预防措施，包括加注警示语以及建议进行例行超声心动图检查等，目前正在进行进一步评估。
七、我国的风险评估及措施建议
国家药品不良反应监测中心通过对培高利特的国内外监测情况、研究资料进行评价和论证，对该药品在临床使用及安全性进行全面分析，并组织国内相关领域的专家对培高利特的心脏瓣膜风险性进行评估，认为培高利特引起的心瓣膜病变证据肯定，继续使用该药风险大于利益。为此，国家药品不良反应监测中心建议将培高利特撤出市场，并给予6个月的过渡期便于患者逐渐停药。
培高利特用药人群不大，主要是老年人用药，并且该药在临床上使用量不大，目前已有可替代药品且替代药品无心脏瓣膜病的不良反应，因此撤市不会对患者的治疗产生负面影响。但由于培高利特突然停药会引起神经阻滞剂恶性综合征，正在服用培高利特的患者不应擅自停药，停药前应咨询医生，采取适当的减药和适宜的替代治疗措施。
关于将甲磺酸培高利特制剂逐步撤出我国市场的通知
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
近期，美国FDA宣布甲磺酸培高利特制剂生产商自愿将该产品撤出美国市场。甲磺酸培高利特在我国上市的剂型为片剂，在临床上主要用于左旋多巴治疗帕金森氏病症的辅助治疗。相关研究资料表明，使用甲磺酸培高利特制剂存在增加心脏瓣膜损害的风险。国家局组织相关专家对该品种国内外监测、研究资料进行评价和论证后，认为：根据目前的研究资料，对于部分患者，使用该药的风险大于利益。
为保证公众用药安全，依据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》，国家局决定将甲磺酸培高利特制剂逐步撤出我国市场，并就有关问题通知如下：
一、甲磺酸培高利特是一种麦角衍生类多巴胺受体激动剂，突然停药会引起神经阻滞剂恶性综合征，应逐渐减量停药，并采取适宜的替代治疗措施。本通知下发之日起至2007年12月31日，正在使用甲磺酸培高利特制剂治疗的患者应咨询处方医生，并在医生的指导下完成撤药过程。
二、自2008年1月1日，药品生产、经营、使用单位应停止生产、销售和使用甲磺酸培高利特制剂。该药品批准证明文件将被撤销。
三、药品生产企业应制定撤市工作实施方案，积极协助医生和患者减量停药，采取适宜的替代治疗措施，应加强撤药期间的不良反应监测，并保证在撤药完成前医生和患者可以获得甲磺酸培高利特制剂。药品生产企业应在2007年7月10日前将撤市工作实施方案上报所在省食品药品监督管理局，并在撤市工作完成后提交总结报告。
四、各级药品监督管理部门要立即将有关情况通知辖区内相关药品生产、经营、使用单位，并负责将辖区内相关工作监督落实到位。
附件：甲磺酸培高利特制剂生产企业名单
国家食品药品监督管理局
二○○七年六月二十五日
