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美国FDA认为伐尼克兰和安非他酮与自杀风险相关

2009-04-02 00:00 来源：药物警戒快讯 2009年第3期 作者：
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美国食品药品监督管理局（FDA）在2009年第1期《药物安全通讯》（Drug Safety Newsletter）中，对其收到的戒烟药伐尼克兰(varenicline)和安非他酮（bupropion）的上市后数据进行了分析，认为患者发生自杀事件与使用伐尼克兰或安非他酮有相关性。FDA的分析报告如下：
伐尼克兰（0.5mg片和1mg片，商品名Chantix）于2006年被批准用于戒烟。该药是烟碱样乙酰胆碱受体亚型α4β2的部分激动剂，具有高亲和力。伐尼克兰与尼古丁竞争结合α4β2受体，对α4β2受体有部分激动作用，这一般被认为是伐尼克兰发挥治疗作用的原因[1,2]。
安非他酮最早在1985年获得批准，用于治疗重性抑郁障碍。安非他酮150mg缓释片（商品名Zyban）于1997年被批准用于戒烟，随后的几年中，这种药物的非专利产品也开始供应。安非他酮是单环的氨基酮类抗抑郁药，化学结构上与传统的三环类、四环类或SSRI抗抑郁药没有关系。它是神经元去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，但作用相对较弱，不抑制单胺氧化酶，也不改变对5-羟色胺的再摄取。虽然安非他酮产生治疗作用的机制不明，但一般认为它对去甲肾上腺能和/或多巴胺能活性的作用是这种药物产生疗效的原因[3]。
FDA回顾分析了从两种药物批准之日起到2007年11月27日，不良事件报告系统（AERS）中有关自杀观念和自杀行为的报告。其中，伐尼克兰有153例报告（自杀观念116例，自杀行为37例），安非他酮有75例报告（自杀观念46例，自杀行为29例）。由于存在低报问题，这些病例可能只是这段时间内所发生的此类事件的一部分。这两个产品每年的总处方量和销售数量估计有数百万之多。
自杀观念和自杀行为病例分析
表1列出了AERS病例的人口统计学数据。大多数病例都是在戒烟治疗时发生了自杀观念或自杀行为。对于伐尼克兰，128例明确不良事件发生时间的病例中，86%在服药期间开始出现症状；72例明确不良事件发生时间的安非他酮病例中，93%在服药期间出现了自杀观念和自杀行为。对于这两种药物，从开始治疗到发生事件的中位时间不足2周。两种药物停药后症状减轻的患者所占比例相似，伐尼克兰为35%，安非他酮为33%。
41%的伐尼克兰病例（63/153）报告患者的思维或行为变化明显。这63例病例中，有37例（59%）是首次出现这种情况，而其余的26例为原有精神病加重（患者以前自觉病情稳定）。安非他酮患者中23%（17/75）认为开始治疗后自己的思维和/或行为与过去相比发生了明显变化，这17例中有11例（65%）是首次出现这种情况，其余6例是原有精神病加重。
对于注明用药剂量的报告，多数都是按推荐剂量用药。具体来说，在伐尼克兰的自杀观念报告中，95%（78/82）是按推荐剂量用药，在其自杀行为报告中，93%（15/16）是按推荐剂量用药。对于安非他酮，在自杀观念的报告中96%（25/26）是按推荐剂量用药，在自杀行为的报告中，100%（14/14）是按推荐剂量用药。

表1. AERS中伐尼克兰和安非他酮的自杀观念（SI）和自杀行为（SB）病例

的部分人口统计学数据

人口统计学参数

伐尼克兰

安非他酮

SI

SB

SI

SB

报告了年龄的例数

n=106

n=27

n=33

n=24

年龄中位数

44.5

46.3

46

35

年龄范围

20～83

22-～72

26～70

15～70

报告了性别的例数

n=115

n=34

n=43

n=29

男性

26%

50%

40%

59%

女性

74%

50%

60%

41%
 
表2列出了自杀观念和自杀行为报告的相关精神病因素。对于伐尼克兰病例，一半左右自杀事件发生于有精神病史的患者中；42％的病例同时还合并使用了抗精神病药物。安非他酮治疗的患者中，有精神病风险因素的患者比例稍低。特别要注意，报告有自杀倾向的患者中，许多人没有精神病史和/或当时没有并用抗精神病药物。另外，许多病例没有提供精神病史方面的信息，也没有提供合并使用抗精神病药物的情况。
对于这两种药物，报告最多的精神病史是抑郁症。具体来说，77例有精神病史的伐尼克兰报告中，58％（45/77）为抑郁症病史；18例有精神病史的安非他酮报告中，66％（12/18）为抑郁症病史。抑郁症也是报告自杀倾向患者最常合并的精神事件。具体来说，伐尼克兰报告和安非他酮报告中分别有50%和70%将抑郁症列为合并的精神事件。

表2. AERS中伐尼克兰和安非他酮的自杀观念（SI）和自杀行为（SB）报告中的精神病因素(有精神病史和合并使用抗精神病药物这两个方面互不排斥)

精神病因素

伐尼克兰

安非他酮

SI

SB

合计

SI

SB

合计

总例数

n=116

n=37

n=153

n=46

n=29

n=75

有精神病史

54%

38%

50%

26%

21%

24%

无精神病史

25%

30%

26%

35%

27%

32%

精神病史不明

21%

32%

24%

39%

52%

44%

合并用抗精神病药

42%

30%

39%

20%

17%

19%

未并用抗精神病药

20%

24%

21%

41%

21%

33%

并用抗精神病药情况不明

38%

46%

40%

39%

62%

48%

 
 
 
表3列出了伐尼克兰和安非他酮自杀观念和自杀行为报告的不良事件结果。大多数不良事件结果严重，包括死亡和住院。
 

表3. AERS中伐尼克兰和安非他酮的自杀观念(SI)和自杀行为(SB)报告中的不良事件结果（所列结果互不排斥）

结果

伐尼克兰

安非他酮

SI

SB

合计

SI

SB

合计

严重事件例数

n=110

n=37

n=147

n=30

n=29

n=59

死亡

0%

51%

13%

0%

34%

17%

住院

11%

19%

13%

30%

41%

36%

危及生命

24%

14%

21%

33%

21%

27%

残疾

5%

8%

6%

10%

7%

8%

需要干预

5%

0%

4%

3%

3%

3%

其他

84%

54%

76%

37%

24%

31%

非严重事件例数

n=6

n=0

n=6

n=16

n=0

n=16
综上，AERS数据提示自杀事件与伐尼克兰或安非他酮可能有联系。应提醒医务人员密切监测，注意患者使用伐尼克兰和安非他酮戒烟时是否有神经精神症状（如行为改变、激越、抑郁心境、自杀观念或自杀行为）。医务人员如果发现服用这些药物的患者有自杀观念和/或自杀行为，应当向FDA报告。鉴于吸烟有害健康，医务人员应当继续与患者密切配合，帮助他们戒烟。
典型病例
伐尼克兰
病例1：45岁的女护士，自诉她正在按说明服用伐尼克兰，协助戒烟。她曾经吸烟4年左右（1～1.5包/天）。用伐尼克兰治疗10周后，她报告说自己出现了自杀观念、攻击行为、行为失常、情绪失控和头脑不清。停用伐尼克兰1周后症状“没有上面所说的那样严重了”，尽管还有点儿“残留症状”。她自述很少饮酒，因甲状腺功能减退在用左甲状腺素钠治疗。
病例2：30岁的女性患者，自诉她在用伐尼克兰0.5mg/天帮助自己戒烟，已经按说明用药5天。她在报告中指出：“我很抑郁，没有明显原因，开始有自杀想法。我担心我会伤害自己或伤害别人。我还有点儿惊恐，不能吃东西。我想我可能疯了，感觉非常不舒服。我停用了那种药，36小时后，我又恢复了我原来的样子。”
安非他酮
病例1：27岁的女性患者，有吸烟史11年，1包/天，正在服用安非他酮150mg BID进行戒烟治疗。用安非他酮治疗15天后，患者自诉感觉“情绪不好”，经常会大哭一场。患者威胁要自杀，说：“死活都无所谓。”患者没有明确的抑郁症病史。
病例2：46岁的男性烟民，用安非他酮150mg BID治疗4天后，出现抑郁、惊恐、偏执、感觉改变和自杀想法。患者当时停药。没有提供该事件是否缓解的信息。患者自诉有慢性抑郁症家族史。
参考信息：
1．Stack NM. Smoking cessation: an overview of treatment options with a focus on varenicline. Pharmacotherapy. 2007;27（11）:1550-7.
2．Potts LA, Garwood CL. Varenicline: the newest agent for smoking cessation. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(13):1381-4.
3．Jorenby D. Clinical efficacy of bupropion in the management of smoking cessation. Drugs. 2002;62（Suppl 2）:25-35.
（FDA网站）

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