英国奥司他韦和扎那米韦不良反应分析周报
本报告总结了2009年4月1日至11月12日期间英国药品和健康产品管理局（MHRA）收到的抗流感病毒药奥司他韦（达菲）和扎那米韦（依乐韦）在英国的所有可疑的药品不良反应。这些报告都是医疗专业人员和公众通过MHRA的网站和黄卡自愿报告的。这些报告还包括了奥司他韦和扎那米韦的上市许可证持有者按法规要求上报的所有英国的报告。
特别要注意，报告的不良反应不一定是由所关注的药物引起，因此，不能理解为该报告列举的是奥司他韦或扎那米韦已知的或已证实的不良反应。因报告率差异较大且影响因素较多，这些数据不能用于确定奥司他韦和扎那米韦的不良反应发生率。另外，这两种药物可能被用于不同的患者群，所以不能用于比较奥司他韦和扎那米韦的安全性。
摘 要
●2009年7月23日至11月10日期间，通过英国流感大流行服务系统（National Pandemic Flu Service，NPFS）统计到奥司他韦的895,422个疗程和扎那米韦的12,050个疗程的用量。这些数据不包括NPFS系统以外所开出的或销售的奥司他韦和扎那米韦，也不包括苏格兰、威尔士和北爱尔兰使用的奥司他韦和扎那米韦。
●截至2009年11月12日，MHRA共收到930份奥司他韦和21份扎那米韦的可疑药品不良反应报告。
●最常报告的不良反应与两种药已知的不良反应或流感样疾病的体征和症状相符。
●两种药均未发现新的安全问题，无需修改产品安全性信息。患者应继续按医生的建议使用奥司他韦或扎那米韦。
●奥司他韦和扎那米韦如按批准的适应症使用，仍然利大于弊。
●目前尚无强有力的证据说明奥司他韦与华法林这两种药物之间有相互作用。
奥司他韦的可疑不良反应
2009年4月1日以来英国共收到930份奥司他韦的报告，不良反应表现1651例次（一份报告可能含有多个可疑的不良反应）。最常报告的不良反应与奥司他韦已知的不良反应相符，如轻度过敏反应、胃肠道反应、头痛和头晕等，这些表现也可由流感样疾病引起。尚未发现新的安全性问题。
奥司他韦和华法林的可能的相互作用：
我们将继续审查提示奥司他韦和华法林（一种用于预防凝血的药物）之间可能有药物相互作用导致凝血时间延长的报告。凝血可受到流感和相关症状（如食欲减退和厌食）的影响，因此，很难明确这些反应是不是奥司他韦和华法林之间真正的药物相互作用，也很难确定这些患者的凝血是不是受到了基础感染和相关症状的影响。
上市许可证持有者开展的临床研究中得到的其他数据不支持奥司他韦和华法林之间存在药物相互作用。
目前，没有强有力的证据说明这两种药物之间有相互作用。患者应继续按医生的建议使用奥司他韦或扎那米韦。
死亡病例：
共收到了8例患者使用奥司他韦治疗后死亡的报告。2例死因不明，心跳骤停、急性肝衰竭、胰腺炎、十二指肠溃疡穿孔、颅内出血和呕吐各1例。呕吐的1例患者同时在接受化疗。这些病例都被进行了全面评价，均无证据说明奥司他韦是死亡事件的直接原因。用基础疾病或合并感染来解释这些事件更为合理。
神经/精神系统不良反应：
奥司他韦的说明书中将神经/精神系统不良反应，包括抽搐和谵妄（伴有意识不清、行为异常、幻觉、激越、焦虑或恶梦等症状）列为了可能的不良反应。
但是，流感本身也可能有上述各种各样的神经系统和行为症状。有些研究发现，服用奥司他韦的流感患者中，这类事件并不比未服用奥司他韦的流感患者多见。因此，还不清楚这些神经/精神系统事件是不是奥司他韦真正的不良反应，也不清楚这些事件是不是基础感染引起的，或者两个原因都有。
报告的神经/精神系统不良反应病例将继续受到MHRA的密切监测。迄今为止还未发现任何新的安全问题，尽管如此，患者仍要警惕发生这类反应的可能性，如发生严重不良反应请咨询医生。
严重皮肤反应：
严重皮肤反应，包括多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症都是奥司他韦说明书中列出的不良反应。自4月1日以来，英国已收到一定数量的此类报告。但现有的流行病学数据提示，这类皮肤反应可由很多不同原因所致，包括病毒感染。因此，还不清楚这些严重皮肤反应是奥司他韦所致还是与基础感染或相关疾病有关。
肝损害：
欧盟曾进行的一项评估未确定肝损害与奥司他韦有因果关系。但是，作为预防措施，肝脏的严重不良反应，包括暴发性肝功能衰竭，已添加到欧洲产品说明书的不良反应部分，因为欧洲之外有个别病例报告。2009年4月以来，MHRA收到了一定数量怀疑是奥司他韦肝损害的报告，其中一些报告中，不能排除肝损害与奥司他韦的因果关系。但是，对于比较严重的肝损害事件，包括3例肝功能衰竭，其他原因的可能性更大。
妊娠期的安全性：
英国有1例妊娠期第一阶段（前三个月）流产的报告、1例无脑畸形（神经管缺陷）的报告。这2例报告的信息有限。流产在妊娠早期并不少见，现有的流行病学数据提示，1/4的孕妇会发生流产，妊娠第一阶段流产的危险性最高。因此，流产很可能是使用奥司他韦后的偶合事件，与奥司他韦没有因果关系。其他因素如产科病史、基础疾病、使用药品、吸烟、饮酒等都可能增加流产的风险。
目前，没有证据提示在妊娠期使用奥司他韦有什么危险（母亲、胎儿、围产期或产后）。最近欧洲管理部门对现有证据进行综合分析后提出建议：由于妊娠期患甲型H1N1流感可能有严重危险，所以用奥司他韦治疗对于孕妇或哺乳期妇女来说利大于弊。
扎那米韦的可疑不良反应
2009年4月1日以来，英国共收到21份扎那米韦的不良反应报告，不良反应表现39例次，其中1例死亡。报告的可疑不良反应大多数与扎那米韦已知的不良反应相符，如过敏反应和支气管痉挛。其他报告的多数事件（如腹泻、恶心、呕吐、疲劳、头痛和头晕）也可由流感样疾病引起。未发现该产品新的药品安全问题。
死亡病例：
迄今为止，扎那米韦有1例不良反应结果为死亡的病例。这例病例是胎儿子宫内死亡，发生于妊娠第三阶段。关于这例报告我们掌握的信息很有限，所以不能完全判断因果关系。目前没有证据提示妊娠期使用扎那米韦有风险（无论是对母亲还是对婴儿）。
妊娠期的安全性：
扎那米韦有2例流产报告，分别发生于妊娠第一和第二阶段。两例报告中的信息都很有限，不能完全明确因果关系。流产很可能是使用扎那米韦后的偶合事件，与扎那米韦没有因果关系。其他因素如产科病史、基础疾病、使用药品、吸烟、饮酒等都可能增加流产的风险。
目前，没有证据提示在妊娠期使用扎那米韦有什么危险（母亲、胎儿、围产期或产后）。最近欧洲管理部门对现有证据进行综合分析后提出建议：由于妊娠期患甲型H1N1流感可能有严重危险，所以用扎那米韦治疗对于孕妇或哺乳期妇女来说利大于弊。
（MHRA网站）
美国FDA警告扎那米韦吸入粉雾剂的使用风险
2009年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）与葛兰素史克公司共同发布致医务人员的一封信。信中称，葛兰素史克公司收到1例流感患者将扎那米韦吸入粉雾剂[RELENZA (zanamivir) Inhalation Powder]溶解后通过机械通气装置给药后死亡的报告。葛兰素史克公司意识可能存在将扎那米韦从FDA批准的包装中取出，溶解到各种溶液中，供不能口服给药或不能使用专用吸入器的流感患者通过雾化吸入的风险。公司警告：
●扎那米韦吸入粉雾剂的用法不是溶解在任何液体制剂中使用，不宜通过任何雾化器或机械通气装置给药。
●雾化吸入用的扎那米韦还没有得到FDA批准。扎那米韦通过雾化吸入用药的安全性、有效性和稳定性尚不明确。
该死亡病例发生在美国以外的其他地区，一名使用呼吸机的孕妇通过雾化器用扎那米韦溶液治疗3天，这种溶液是用从扎那米韦碟式吸入器中取出的干粉配制的。患者死亡是由呼吸机堵塞造成的。报告该病例的医生认为，呼吸机堵塞是由于雾化溶液中的乳糖 (来自扎那米韦吸入粉雾剂) 造成溶液过于粘稠而引起的。
扎那米韦吸入粉雾剂只能按说明书上的用法使用，要用产品配套的碟式吸入器吸入药物。扎那米韦吸入粉雾剂是扎那米韦(5 mg)和乳糖（20 mg）混合而成的。设计这种剂型的初衷不是要通过雾化吸入给药。这种剂型中的乳糖可能会堵塞机械通气设备，影响其正常功能，给患者带来危险。
（美国FDA网站）
美国FDA公布扎那米韦安全性信息
扎那米韦在美国用于治疗成年人和7岁以上儿童中由甲型和乙型流感病毒所致的单纯性急性疾病，在出现症状的2天内用药。扎那米韦用于预防流感适用于成年人和5岁以上儿童。
使用扎那米韦的局限性：
●尚未证明扎那米韦对有气道基础疾病的患者有效。
●扎那米韦不能代替早期的流感疫苗接种。
●流感病毒随时都在变化，耐药性突变及其他因素（如病毒毒力的改变）可能削弱抗病毒药物的疗效。医生在处方扎那米韦前应参考现有的药物敏感性和疗效信息。
●没有证据说明扎那米韦对甲型和乙型流感病毒以外的病原体所致的疾病有效。
●使用扎那米韦治疗流感不能降低流感传播给他人的危险性。
扎那米韦吸入粉雾剂的安全性信息：
●有基础气道疾病者（如哮喘或慢性阻塞性肺病），因为有发生严重支气管痉挛的危险，不宜用扎那米韦治疗或预防流感。
●已收到使用扎那米韦后出现严重支气管痉挛的报告，其中一些患者死亡。这些病例中有的患者有基础气道疾病，有的则没有。许多病例都是在上市后报告的，并且因果关系难以判断。
●患者只要出现支气管痉挛或呼吸功能减退，就要停用扎那米韦，并立即就诊。
●有些患者以前没有肺病，也可能因急性呼吸道感染出现呼吸异常，其表现与药品不良反应相似，或者使患者更容易发生不良反应。
●给有气道疾病的患者使用扎那米韦应仔细权衡用药利弊。如已决定给药，应仔细监测患者的呼吸功能，密切观察病情，提供相应的支持治疗，包括备好速效支气管扩张药。
●扎那米韦说明书“上市后经验”部分有过敏样反应的描述，包括口咽部水肿、严重皮疹和过敏反应。如果发生或怀疑发生过敏反应，应停用扎那米韦，并采取相应的治疗。
●流感可伴有多种神经/精神系统症状，包括惊厥、幻觉、谵妄和行为异常等，某些情况下可导致死亡。这些事件可发生于患者有脑炎或脑病的情况下，但无明显严重疾病时也可能发生。
●有上市后报告（多数来自日本）指出，有正在使用神经氨酸酶抑制剂（包括扎那米韦）的流感患者因发生谵妄和异常行为导致伤害。因为这些事件是自发报告的，无法估计其发生率，但根据扎那米韦的用量数据估计，此类事件较少见。这些事件的报告主要见于儿童患者，多为突然发生，迅速缓解。扎那米韦与这些事件的因果关系不明。因此，应密切监测流感患者，注意是否有行为异常的迹象。如果出现神经/精神系统症状，应认真评估每个患者继续治疗的利弊。
●在有高危基础疾病的患者中，扎那米韦的安全性和疗效尚未明确。
●严重细菌感染刚开始可能表现为流感样症状，也可能与流感同时存在，或者是流感病程中的并发症。扎那米韦不能预防这些并发症。
●扎那米韦不良反应发生率>1.5%并且比安慰剂组多见的不良事件是：
-治疗研究中：鼻窦炎，头晕。
-预防研究中：发热或寒战，关节痛和关节风湿病。
●对扎那米韦中的任何成分（包括乳糖）曾有过敏反应的患者不能使用该药品。
●尚未评价扎那米韦与鼻内用流感减毒活疫苗合用的效果。但是，由于这些产品可能存在相互作用，扎那米韦用药之前的2周内以及用药后的48小时内，一般不能使用流感减毒活疫苗。担心两者有相互作用的依据是，抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。
（美国FDA网站）
