EMA评估顺铂在TMPT和COMT基因变异患者中耳毒性增加的风险

2010-11-11 00:00 来源:药物警戒快讯 2010年第13期 作者:
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最近一项研究发现,顺铂诱发耳聋的儿童中,编码硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)和儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)的基因有两个单核苷酸多态性(SNP)。鉴于这个研究的新发现,欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会药物警戒工作组(PhVWP)评估了TMPT和COMT基因变异的患者发生耳毒性的危险性是否升高。
顺铂可用于成年人和儿童,治疗多种类型的癌症,如晚期或转移性肿瘤(可以单药治疗,也可以与其他抑制细胞生长的药物联合治疗),如睾丸癌(姑息治疗和根治性多药化疗),III期和IV期卵巢癌、膀胱癌、头颈部的鳞状细胞癌(姑息治疗),小细胞肺癌和晚期非小细胞肺癌。顺铂的耳毒性(可能造成耳损害)已经很明确。根据目前的产品说明书,听力受损的患者不能用顺铂治疗,开始用顺铂治疗前,以及任何一个新的治疗周期开始之前,都需要做听力检查。顺铂的耳毒性是累积毒性。
Ross等的研究[1]包括加拿大的2组患者。第一组54例儿童,顺铂诱发的严重耳毒性33例。第二组112例儿童,顺铂诱发的严重耳毒性73例。候选基因研究发现TPMT(TPMT rs12201199: OR = 17.0, 95% CI 2.3-126)和COMT (COMT rs933237: OR=5.5, 95% CI 1.9-15.9)的基因变异与顺铂诱发的听力丧失有关。虽然所研究的TPMT和COMT基因型的特异性(93%)和阳性预测值(89%)相对较高,但灵敏度(29%)和阴性预测值(41%)较低。
以前曾报道顺铂的耳毒性与编码谷胱甘肽S-转移酶和兆蛋白(低密度脂蛋白相关蛋白2 (LRP2))的基因多态性有关联,但这个研究未发现与这些基因多态性有明显关联。目前还不清楚,TMPT和 COMT基因变异与顺铂治疗效果(如生存率)之间是否有关联。
根据最近发表的这些数据,首次发现TPMT和COMT基因变异与顺铂诱发耳毒性的危险性升高有关。PhVWP 审查了这些研究数据,得出的结论是:还需要更多的证据,然后才能建议在医疗实践中是否要修改顺铂的用法。目前无需采取监管措施,因为目前的产品说明书已经建议对患者的耳毒性进行监测。PhVWP将及时对获取的新数据进行评估。
(EMA网站)
参考信息:
[1] Ross CJ, Katzov-Eckert H, Dubé MP, Brooks B, Rassekh SR, Barhdadi A, Feroz-Zada Y, Visscher H, Brown AM, Rieder MJ, Rogers PC, Phillips MS, Carleton BC, Hayden MR; CPNDS Consortium. Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. Nat Gen. 2009; 41:1345-1349.

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