英国通告对帕尼单抗采取的新安全性措施
英国药品和医疗产品管理局（MHRA）在2013年第九期《药品安全更新通讯》中指出，转移性结直肠癌治疗中需要在开始帕尼单抗单药治疗或联合其他化疗药物治疗之前获得野生型RAS状态（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）相关证据。除KRAS外显子2之外还存在其他RAS突变的患者显示，接受帕尼单抗联合FOLFOX（含奥沙利铂）化疗者的无进展生存期和总生存期均短于FOLFOX单药治疗者。
帕尼单抗（Vectibix）是一种治疗成年人转移性结直肠癌的药物，可以单独使用，也可与其他化疗联合使用。
现有新的安全性信息基于对一项随机、多中心III期研究（PRIME研究20050203）数据的亚组分析，该研究在之前未经治疗的野生型KRAS转移性结直肠癌患者中比较了帕尼单抗联合FOLFOX与FOLFOX单药治疗。FOLFOX是一种含奥沙利铂的化疗方案，用于治疗结直肠癌。
这项回顾性分析的结果提示，在除KRAS外显子2之外还存在其他RAS突变患者中，接受帕尼单抗联合FOLFOX（含奥沙利铂）化疗者的无进展生存期和总生存期均短于FOLFOX单药治疗者。
这些非常重要的结果，强调帕尼单抗禁忌在突变体RAS（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）或RAS状态未知的患者中与含有奥沙利铂的化疗药物联用。
另外，对于所有患者，在开始帕尼单抗治疗之前明确野生型RAS状态的证据，这也很重要。
MHRA对医疗卫生专业人士建议如下：
• 在开始帕尼单抗治疗之前，需要获得野生型RAS状态（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）的证据。
• 应使用经验证的检测方法在有检测经验的实验室中确定RAS突变状态。
• 帕尼单抗禁忌在具有突变体的患者或RAS状态未知的患者中与含有奥沙利铂的化疗药物（如FOLFOX）联用。
多个国家警示新型口服抗凝剂的出血风险
阿哌沙班（Eliquis®）、达比加群酯（Pradaxa®）和利伐沙班（Xarelto®）是近年来批准上市的口服抗凝剂，在获批的适应症领域已有维生素K拮抗剂（华法林、苯丙香豆素和醋硝香豆醇）或低分子量肝素（LMWH）应用了几十年。与维生素K拮抗剂不同，在服用这些新型药物时不需要进行常规的抗凝活性监测。阿哌沙班在中国获批的适应症是预防静脉血栓栓塞事件（VTE）。
然而，临床试验和上市后经验表明，大出血事件包括导致死亡的事件等并不仅限于维生素K拮抗剂/LMWH，同时也是新型口服抗凝剂的重要风险。此外，上市后报告显示并非所有的处方医师均充分了解有关控制出血风险方面的产品信息。
鉴于以上内容，处方医师应考虑个体患者的出血风险并遵照用法用量、禁忌症以及警示语和注意事项进行处方。虽然这些新型口服抗凝剂在禁忌症方面存在差异，但具有以下共同的禁忌症：
• 有临床明显活动性出血的患者。
• 具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。
• 除了从其他治疗转换为该药或反之，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素（UFH）剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林或其他）。
使用此类药品时应重点关注推荐的用法用量以及警示语和注意事项，从而尽量降低出血风险。包括对具有病灶、病情、手术和/或治疗（例如非甾体抗炎药和抗血小板药物）而导致大出血风险增加的患者进行仔细的获益/风险评估。此外，还应在整个治疗期间对出血体征和症状进行临床监测，尤其是出血风险增加的患者。肾功能损害可能会构成禁忌症或者是停用该药物或降低剂量的原因之一，使用时还应关注肾功能。由于这三种药物之间存在差异，具体应参阅各自的产品说明书。
目前没有阿哌沙班、达比加群酯和利伐沙班的特异性解毒剂。各药品的产品说明书中有发生出血并发症时的相关处理建议。
（EMA、MHRA、TGA、加拿大、法国网站）
英国警示氯吡格雷的获得性血友病风险
氯吡格雷适用于预防心肌梗死、缺血性脑卒中、明确的外周动脉疾病、急性冠脉综合征（包括非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛以及ST段抬高型急性心肌梗死）、患者发生动脉粥样硬化血栓形成，可与阿司匹林联合用于适于溶栓治疗的患者。氯吡格雷也可与阿司匹林联合用于预防不适于接受维生素K拮抗剂治疗的心房纤颤患者发生动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件。
获得性甲型血友病是一种非常罕见的自身免疫性疾病。文献中估计的发病率为1-4例/100,0000人/年。因通常患者年龄较大、基础疾病以及免疫抑制治疗的出血和毒性效应，故病死率较高。
自氯吡格雷上市以来，11份氯吡格雷治疗相关获得性甲型血友病报告和1份氯吡格雷治疗相关获得性乙型血友病病例报告到赛诺菲制药有限公司或在文献中发表。12例患者包括8例男性和2例女性，另外2例患者的性别不详，患者年龄范围为65-81岁，开始氯吡格雷治疗至不良事件发生时间（报告中的）的范围自数日至4个月不等。其中2个病例危及生命，但无死亡病例。在8例可获取不良反应结果信息的患者中，5例患者在停用氯吡格雷和接受治疗后反应减轻。
目前英国正在更新氯吡格雷的产品信息，在产品特征概要的章节4.4（特殊警告与使用注意事项）中增加关于获得性血友病风险的信息：
【获得性血友病】：已报告在使用氯吡格雷后有发生获得性血友病的病例。如确认有单独的活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长，伴有或不伴有出血，应考虑获得性血友病。对于确诊为获得性血友病的患者，应由专科医生进行治疗，并应停用氯吡格雷。
（MHRA 网站）
美国黑框警告抗肿瘤药利妥昔单抗的乙型肝炎再激活风险
2013年9月25日，美国食品药品管理局（FDA）已批准变更利妥昔单抗（Rituxan）的处方信息，并增加关于乙型肝炎病毒（HBV）感染再激活风险的新的黑框警告信息。变更说明书中还将包含对接受药物患者的筛选、监测和管理补充建议以降低上述风险。利妥昔单抗属于抗CD20导向单克隆抗体药物，用于治疗非霍奇金淋巴瘤和CLL。同时还可用于治疗类风湿关节炎、肉芽肿症伴多血管炎和显微镜下多血管炎。利妥昔单抗对机体免疫系统有抑制作用。
对于既往HBV感染患者，当机体免疫系统受损时，可能发生HBV再激活。这种感染可能导致严重的肝脏问题，包括肝衰竭和死亡。对于既往HBV感染已在临床上痊愈的患者，如之后需要接受肿瘤等疾病治疗，则可能发生再激活。当给予可损伤机体免疫系统的治疗时，既往HBV感染可再次成为活动性感染。首次HBV感染可能无明显肝病征象，同时可能在肝脏组织中处于休眠状态。因此，为了可靠评估HBV再激活风险，有必要对既往暴露证据进行筛查。
FDA在其不良事件报告系统（AERS）数据库中检索自药品获得上市许可（利妥昔单抗为1997年11月）至2012年8月期间提交的接受利妥昔单抗治疗患者发生致死性乙型肝炎相关急性肝脏损害的报告，共有106例病例。数据显示具有乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）或具有HBV病史的患者发生与乙型肝炎表面抗原（HBsAg）由阴性转化为阳性相关的血清学转化，或接受利妥昔单抗治疗前HBs Ag阳性的患者报告HBV DNA水平升高。
106例病例中，31例病例的报告中包含有充分的数据，满足HBV再激活的标准。69%的病例中有HBs Ag血清学转化表现，22个利妥昔单抗治疗前HBs Ag阴性病例中的19个为抗-HBc阳性［22个病例中的5个同时为乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）阳性］。所有病例均非单纯抗-HBs抗体阳性。其他病例为HBs Ag阳性，且被诊断为HBV DNA水平升高。在31个病例中，10%正在接受HBV抗病毒预防性治疗，28%报告因HBV再激活而接受抗病毒治疗。患者平均年龄为62岁（范围27-84岁），多数为男性（n=21）；1例患者未提供年龄或性别。诊断为HBV再激活之前的利妥昔单抗治疗持续时间存在很大差异，最短为首次用药后63天，最长为末次用药后12个月。所有患者近期或同时暴露于其他化疗药物。
FDA已经对利妥昔单抗说明书的警告与注意事项部分HBV再激活风险进行了描述；但仍不断有再激活病例发生，其中包括死亡病例，这促使FDA进一步评估风险，已获得可能有助于识别和降低风险的证据。在现有利妥昔单抗说明书黑框警告中增补关于HBV再激活的信息。同时，对利妥昔单抗的警告与注意事项部分进行了修订，以体现新的建议。
为了降低HBV再激活风险，FDA对医疗卫生专业人士提出以下建议：
• 在开始利妥昔单抗治疗之前，通过测定乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（anti-HBc），对所有患者进行HBV感染筛查。
• 当筛查结果发现患者因既往HBV感染而存在HBV再激活风险时，请向肝炎专家咨询风险监测和HBV抗病毒治疗应用方面的问题。
• 因在完成这些药物治疗后数月内均有可能发生再激活，故需要在利妥昔单抗治疗期间以及治疗结束后数月内，监测既往存在HBV感染证据患者的乙型肝炎或HBV再激活的临床和实验室征象。
• 对于在利妥昔单抗治疗期间发生HBV再激活的患者，应立即停用药物，并开始适当的HBV治疗。同时应停用患者正在接受的任何化疗药物，直至HBV感染得到控制或痊愈。因为缺乏充分数据，无法为HBV再激活肝炎患者提出重新应用利妥昔单抗方面的建议。
FDA提示患者：
• 乙型肝炎或乙型肝炎病毒（HBV）携带者，接受利妥昔单抗治疗可能再度导致活动性病毒感染。HBV再激活可能引起严重的肝脏问题，包括肝衰竭和死亡。
• 在接受利妥昔单抗治疗之前，患有或既往发生重度感染（包括HBV）的患者应告知医疗保健专业人士。
• 曾发生HBV感染的患者，在利妥昔单抗治疗期间和停药后数月内应监测对HBV感染情况。
FDA提示医疗卫生专业人士：
• 既往暴露于HBV且之后接受CD20导向溶细胞性抗体类药物治疗（包括利妥昔单抗）的患者可能发生乙型肝炎病毒（HBV）再激活。一些情况下可能导致暴发型肝炎、肝衰竭和死亡。
• HBV再激活定义为，之前为HBs Ag阴性和抗HBc阳性的患者突发HBV复制增加，表现为血清HBV DNA水平迅速升高或检出HBs Ag。HBV复制再激活通常会导致肝炎（即转氨酶水平升高，一些重度病例可能发生胆红素水平升高、肝衰竭和死亡）。
• 在乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）阳性患者中，曾报告有HBV再激活病例。
• 在HBs Ag阴性但乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）检测阳性患者中，也曾报告有HBV再激活病例。再激活也曾发生于乙型肝炎感染痊愈的患者（即HBs Ag阴性、抗HBc阳性和乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）阳性）。
• 在开始利妥昔单抗治疗之前，通过测定HBs Ag和抗-HBc，对所有患者进行HBV感染筛查。
• 因免疫接种而产生保护性抗体患者的检测结果仅仅表现出抗HBs阳性。
• 对于通过HBs Ag或抗-HBc检测阳性显示既往HBV暴露证据的患者，应咨询专科医生乙型肝炎的管理方法，包括监测和考虑进行HBV抗病毒治疗。
• 在利妥昔单抗治疗期间和治疗结束后数月内，应监测既往存在HBV感染证据患者的肝炎或HBV再激活症状和体征。有治疗结束后最长12个月期间发生HBV再激活的病例报告。
• 在利妥昔单抗治疗期间发生HBV再激活的患者应立即停用药物，并给予适当HBV治疗。同时应停用患者正在接受的任何化疗药物，直至HBV感染得到控制或痊愈。
（美国FDA网站）
美国黑框警告替加环素可增加死亡风险
2013年9月27日，美国食品与药品管理局（FDA）发布警告称，分析显示当替加环素（商品名：泰阁）静脉治疗经FDA核准和未经核准的适应症时可增加死亡风险。因此，批准在替加环素说明书中增加该风险相关的新的黑框警告，并更新警告与注意事项和不良反应部分。这些对替加环素说明书的变更基于一项2010年9月发布该安全性问题相关药品安全性信息通告之后的额外分析，是对FDA批准的适应症进行的分析。
FDA在2010年的药品安全性通告提示，13项III期和IV期试验的联合分析或荟萃分析结果显示，与接受其他抗菌药物治疗的患者相比，接受替加环素治疗患者的死亡风险增加：分别为3.0%（110/3646）和4.0%（150/3788）。经校正的死亡风险差异为0.6%，95%置信区间为（0.1,1.2）。接受替加环素治疗呼吸机相关肺炎（FDA未批准）患者的风险增加程度最高。
FDA自从发布2010的药品安全性通告后，又分析了针对FDA批准适应症进行的10项临床试验的数据，包括在药物获批之后进行的试验。分析结果显示，接受替加环素治疗患者的死亡风险高于其他抗菌药物治疗患者：分别为2.5%（66/2640）和1.8%（48/2628）。经校正的死亡风险差异为0.6%，相应95%置信区间为（0.0%,1.2%）。通常，死亡由感染加重、感染并发症或其他基础疾病导致。
FDA建议医疗卫生专业人员应在不能使用其他治疗的情况下使用替加环素。FDA批准的该药的适应症包括复杂皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）、复杂腹腔内感染（cIAI）和社区获得性细菌性肺炎（CABP）。不适用于治疗糖尿病足感染或医院获得性以及呼吸机相关肺炎。
（美国FDA网站）
法国通告与利培酮和帕利哌酮相关的虹膜松弛综合征风险
2013年9月，法国国家医药和保健产品安全局（ANSM）发布致眼科医生的信，通告白内障手术中与使用利培酮和帕利哌酮相关的虹膜松弛综合征风险，通告内容主要包括：
• 接受利培酮、帕利哌酮、榈酸帕利哌酮治疗的患者行白内障手术时存在虹膜松弛综合征风险。
• 由于虹膜松弛综合征会增加手术并发症的风险，因此在行白内障手术前应在对患者进行术前咨询时仔细询问其接受的治疗，以确定患者是否正在接受或曾接受利培酮、帕利哌酮或棕榈酸帕利哌酮的治疗。
• 眼科手术医生在手术时须格外小心。如果存在疑似虹膜松弛综合征的症状，需要采取适当措施控制手术过程中的虹膜脱出。
利培酮和帕利哌酮是一种抗精神病药物，可用于治疗精神分裂症、躁郁症相关躁狂发作以及某些精神状态相关的持续攻击性行为。虹膜松弛综合征是一种在白内障手术中观察到的术中并发症，表现为三种症状：虹膜基质松弛、手术中瞳孔逐渐收缩、在接近超声乳化切口的地方虹膜脱出，这三种症状的严重程度可能不同。虹膜松弛综合征会增加白内障手术中和术后并发症风险，包括后囊破裂和玻璃体脱出。
医学文献中有应用含α1-肾上腺素受体拮抗活性的抗精神病药物（包括利培酮）而引发虹膜松弛综合征的病例报告。在上市后药物监测过程中，观察到与使用利培酮相关的虹膜松弛综合征报告频率增加。一项国际调查发现了6例与接受利培酮治疗相关的虹膜松弛综合征病例，其中2例的虹膜松弛综合征与利培酮治疗存在确定相关性。在这2个病例中，患者术前并未服用其他α1-肾上腺素受体拮抗剂，而始终长期接受利培酮治疗。他们在接受白内障手术时均表现出典型的虹膜松弛综合征症状，其中1例在四个月后接受第二只眼睛手术时再次发生虹膜松弛综合征，该患者在第一次手术后未停用利培酮。
根据利培酮上市后收到的反馈报告，我们估计应用利培酮导致虹膜松弛综合征的频率为千分之一或万分之一（罕见）。尚未收到任何有关帕利哌酮的病例报告。帕利哌酮是利培酮的一种活性代谢物，因此本信函中的信息和相关建议同样适用于帕利哌酮。目前尚不清楚发生虹膜松弛综合征的风险以及在白内障手术前停用利培酮或帕利哌酮治疗的潜在获益，应权衡此获益和停用抗精神病药物的风险。法国企业正在对各产品的特征概要进行更新。
（法国ANSM网站）
