合理使用好“时间依赖性抗生素”和“浓度依赖性抗生素”
前言
抗菌药物的时间、浓度依赖性及抗菌药物的后效应在近年来抗菌药物治疗过程中越来越受到重视。随着抗菌药物药效学、药动学的深入研究使用，临床合理选择抗菌药有了更加充分的理论依据。抗菌药物的合理使用是指针对致病微生物选择合适的抗菌药，使用正确的剂量、合适的给药途径、给药间隔、恰当的疗程达到消灭病原菌及控制感染的目的。临床医师可通过参考药效学、药动学等参数来制订抗菌药物的给药方案，可使所选用药物作用的性质、强度和时间尽量符合临床需要，以达到预期治疗作用，防止或减轻其不良反应。
抗菌药物的药效学、药动学参数
药代动力学和药效动力学是药理学的重要组成部分，药代动力学（PD）是研究药物在体内的过程，包括：吸收、分布、代谢与排泄；药效动力学是研究药物对机体的作用、作用机制及作用的“量”的规律的一门科学。当前，用于指导临床用药的PD／PK参数包括：
（1）半衰期（t1/2）；
（2）血药浓度一时间曲线下面积 （AUC）；
（3）抗菌药物的（MIC）；
（4）24小时AUC与MIC的比率（24小时AUIC）；
（5）峰浓度（Cmax）；
（6）药物浓度高于MIC的时间（T）；
（7）抗生素后效应（PAE）；
（8）首次接触效应（FEE）。
一、时间依赖性抗菌药物
抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其同细菌接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在MIC以上的持续时间。
时间依赖性抗生素：
（1）时间依赖性（短PAE）
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类
（2）时间依赖性（长PAE）
四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类（阿奇霉素）
药代动力学，药效动力学参数（PD／PK参数）：
“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”
持效时间（T>MIC值％）＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间
它已成为临床疗效的重要因素。关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度。T>MIC值％时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。
特点：
（1）无首次接触效应（FEE），当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌；
（2）抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗茵药物浓度维持在细菌MIC之上有关；
（3）当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加。
（4）只有当T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过40 ％时，才能达到良好的细菌清除率。 在一定的给药间隔期内，T > MIC 占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高于MIC 的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。对葡萄球菌，T > MIC 达到或超过40 ％时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过60 ％一70 ％才能显示最大疗效。临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的T > MIC 约为40 ％、头抱菌素为50 ％时细菌的有效清除率最高。
结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的24 小时内有40 ％一60 ％的时间体内血药浓度超过致病菌的MIC 时抗菌疗效最佳。临床上每日多次（2 一4 次）给药可达到此目的，对于有较高MIC 的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁＞MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。
时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的时间延长，达到最佳疗效；
临床上采用的给药方案：
⑴采用延长其排出的药物
例如：泰能=亚胺培南+西司他丁，艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒
⑵低剂量多次给药
⑶持续静脉给药
⑷选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺类抗生素
⑸先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗
二、浓度依赖性抗菌药物
抗菌药物作用的浓度依赖型或称剂量依赖型是指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度（或给药剂量）成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。
浓度依赖性抗生素：
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B
药代动力学，药效动力学参数（PD／PK参数）：
AUC/MIC90和Cmax/MIC90。
特点：
（1）对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。对于革兰阴性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8～10，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用。
（2）有首次接触效应和较长的抗生素后效应。该类抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与其作用时间关系不密切。此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一定范围可增加对机体的毒性反应。例如氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2 ～3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。
临床上采用的给药方案：
浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成正比，一般采取一日剂量，一次给药。
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