妊娠期高血压疾病严重影响围产期结局,妊高症孕妇易发心血管意外、脑水肿及肝、肾衰竭及心衰甚至死亡,胎儿面临生长受限、早产及死胎风险。部分医师建议血压>160/110 mmHg 才开始治疗,其他医师则建议>140/90 mmg 即开始治疗。
美国妇产科学会的一篇 MATA 分析建议收缩压>160 mmHg 或/和舒张压>105 mmHg 予以治疗,药物包括拉贝洛尔、硝苯地平或甲基多巴,辅助药物包括类固醇激素及硫酸镁,慎用血管紧张素酶抑制剂及肾素抑制剂。但妊娠期心排量增加,肾脏及肝脏血流增多,口服药物的首过效应明显,同时肾小球滤过率增加,导致药物清除率增加,因此需重新评估孕期的药物药物代谢动力学以指导妊高症孕妇的用药。
最近,美国华盛顿大学的 Thomas 教授等总结了妊娠对于药物代谢的影响及妊高症用药指证、并发症及药物副作用,结果发表在 Seminars in Perinatology 上。
阿替洛尔和美托洛尔
二者均为选择性β1 受体阻滞剂,成分相似,但药物代谢动力学不同。一项针对 20 位妊娠女性的研究显示,其孕前平均体重 112 ±26.5 kg ,肌酐清除率为 224 mL/min 。其妊娠中晚期的阿替洛尔清除率分别为 14.7 ± 3.6 L/h ,14.6 ±3.5 L/h,考虑妊娠期的药物半衰期缩短,临床口服用药由每日 1 次改为每日 2 次是可行的,但暂未行临床试验证明其有效性。
美托洛尔为 CYP2D6 底物,CYP2D6 为细胞色素 P450 的一种,酶多态性导致个体间 CYP2D6 活性有所差异,但孕妇体内 CYP2D6 活性增加。孕妇妊娠晚期的美托洛尔血浆峰浓度为产后的 40%,因此妊娠期女性需增加药物剂量,缩短给药周期。
拉贝洛尔
拉贝洛尔是非选择性 α1 和 β 受体阻滞剂,对于妊高症患者广泛推荐使用。其通过葡萄糖醛酸途径代谢,既往研究报道显示此药物的半衰期为 1.7 ± 0.27 h,因此一日 2 次给药是不合适的,每 6-8 小时给药一次更合适。口服给药时拉贝洛尔的 α 作用强于 β 作用,因此,临床需要控制心率时应该另外予以选择性β受体阻滞剂。
可乐定和甲基多巴
可乐定和甲基多巴为 α2 受体激动剂,通过激活脑干的 α2 受体减少肾上腺素的输出。其中,可乐定可以快速进入中枢神经系统发挥药理作用且副作用小。对于妊娠女性而言,可乐定的表观口服清除率为 440±168 mL/min,非妊娠女性为 245±72 mL/min,但两者的肾血浆清除率无差异。对于妊娠女性,36 ± 11% 的药物以原形排出,非妊娠为 59 ± 18% 。考虑妊娠女性的药物表观清除率较高,建议用药间隔由 12 小时改为 8 小时。
硝苯地平
硝苯地平为钙离子通道抑制剂,孕期表观清除率为 2.0±0.8L/h/kg,非孕期为 0.49±0.09L/h/kg。临床上每 8 小时予以一次速释硝苯地平,建议改为 6 小时。缓释剂可每 8 小时予以一次。
Orbach 等对 433 名孕妇的研究显示,孕期予以抗高血压药物可致胎儿宫内生长受限及早产,未治疗的妊高症孕妇同样有以上风险。Meidahl 等对 2459 名妊高症孕妇的研究同样显示,孕期予以拉贝洛尔等 β 阻滞剂增加围产期新生儿死亡率,但原因是疾病本身而非药物作用。对于早期即需要干预的妊高症患者,药物治疗所致的胎儿风险更高。
Orbach 等的研究显示,甲基多巴治疗组的先兆子痫及早产发生率高于β阻滞剂治疗组,两组发病率分别为 27% vs 17% 及 17% vs 9%。von Dadelszen 等的研究显示,新生儿平均动脉压每降低 10 mmHg ,出生体重减少 145 g。孕 28 周前诊断妊高症的孕妇新生儿体重平均减少 1058 g,提早 4 周分娩,但体重减少总量与药物类别及治疗时间无关。
综上所述,考虑到妊娠期孕妇血流动力学及代谢的改变,我们应该重新评估妊高症孕妇的用药剂量及周期,结合个体妊娠特点针对性选择降压药物。