丁香观察：西布曲明撤市 监管给不给力

欧盟于2010年1月宣布暂停西布曲明的上市许可，之后美国也逐渐加强对这种药的限制并于10月8日宣布该药退市。2010年10月30日，国家食品药品监督管理局正式发布通知，要求停止生产销售西布曲明制剂及原料药，至此国内以曲美为代表的西布曲明制剂开始了集体下课之路，各界唏嘘声一片，究竟该怎样去理解和看待西布曲明撤市的是是非非，请随我们走入本期丁香观察，听听国外专家的声音……

事件回放：

关于停止生产销售使用西布曲明制剂及原料药的通知

近年来，欧盟、澳大利亚等国家和地区进行了一项旨在研究西布曲明心血管不良事件的国际多中心临床研究，结果显示使用该药可增加受试者严重心血管风险。为保障公众用药安全，国家食品药品监督管理局组织相关专家对西布曲明在我国使用的安全性进行了评估，认为使用西布曲明可能增加严重心血管风险，减肥治疗的风险大于效益。

根据《药品管理法》第42条和《药品管理法实施条例》第41条，现决定停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件，已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。

请各级食品药品监督管理部门立即通知辖区内相关药品生产、经营和使用单位，并监督落实各项要求。

背景知识

关于西布曲明

盐酸西布曲明最早用于治疗抑郁症，但在其临床应用过程中，人们发现其减轻体重的作用明显强于其抗抑郁作用。做为减肥药的西布曲明(商品名"诺美婷")由雅培公司开发，1997年获FDA批准推向市场，2000年获准在我国上市。由于减肥市场巨大，诺美婷上市后的市场表现迅速引起国内厂家的仿制热潮，除了太极集团的曲美、南京长澳制药的澳曲轻、西安圣威制药的曲婷等还有可秀、赛斯美、浦秀、亭立、奥丽那、曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韵、苗乐、诺美亭等西布曲明制剂上市。 西布曲明属于中枢兴奋药。适用于饮食控制和运动不能减轻和控制体重的肥胖症治疗。推荐用于体重指数（BMI）≥30kg/m2，或≥28kg/m2同时伴有其它危险因素如糖尿病、血脂异常等的肥胖症患者。伴随口干、厌食、失眠、便秘等不良反应。SCOUT研究结果显示西布曲明可增加心血管的风险（包括非致死性心梗，非致死性卒中，可复苏的心脏骤停，心血管死亡等），减肥治疗的风险大于效益。

西布曲明在中国

曲美作为西布曲明在国内最著名的仿制品种，2000年问世以来市场表现一直良好，02年在“黄色风暴行动”等市场营销拉动下，销量迅速攀升上4亿，几乎把持国内减肥药市场的一半份额，而07年太极集团为曲美投入的广告费为1.5亿元，但尽管作为处方药物，但在深入人心的国际明星广告大手笔和买一送一等大幅度的市场优惠活动，以及药店顺畅购买的有利条件下，不少人甚至是医药人士也以为曲美是一种保健品。

先于SFDA的公告，太极集团于10月25日实施曲美全国召回方案，并发表了安全性申明表示曲美是太极集团经过国家药品监督管理局正式依法注册，生产质量完全符合国家标准的合格产品，而中国消费者服用曲美的疗程和体质与“scout实验”中受试者有所差异。在中国按说明书服用曲美均是安全有效的。 

2004年1月1日至2010年1月15日，国家药品不良反应监测中心病例报告共收到西布曲明相关不良反应报告298例，主要不良反应表现为心悸、便秘、口干、头晕、失眠等。多为说明书已载明的不良反应，目前无死亡病例。

关于SCOUT实验

西布曲明面世之后尽管学术界一直对此类药物的风险效益存在异议，却由于一直缺乏针对该类药品的大样本权威试验数据作为支持，而西布曲明随后也始终在市场和学术界的争议中存在10余年。此次西布曲明的退市缘于欧洲药监局开始了一个被称为SCOUT的项目。

SCOUT（Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial）名为“西布曲明心血管终点试验”，是由欧盟人用药品专家委员会批准，雅培公司开展的上市后研究。这项随机、双盲、安慰剂对照研究始于2002年，长达约6年，注册了约1万名55岁及以上、超重或肥胖、并已有心血管疾病史或Ⅱ型糖尿病史、或还存在其他心血管疾病风险的受试者，用于评估使用西布曲明后体重下降对心血管的影响。SCOUT研究结果显示西布曲明3年平均减重仅为约2.7公斤，而由此引发的死亡和心血管事件（包括非致死性心梗，非致死性卒中，可复苏的心脏骤停，心血管死亡等）上升了约16%，减肥治疗的风险大于效益——这也直接促成了欧美随后对西布曲明的退市限令。

各国反应

2002年，意大利卫生部宣布暂停以西布曲明为主要成分的减肥药的销售，原因是2年间该药导致50例不良反应事件,并有2例死亡。同年西布曲明重返意大利市场，条件是需要更改说明书，增加一些特定的限制内容
2005年欧盟就将含有西布曲明的减肥药纳入“警告类药物”
2007年日本提醒公众慎用这类减肥产品
2010年1月21日，欧洲药品管理局（EMA）建议在欧盟范围内暂停西布曲明上市许可
英国基于欧盟的评估结果，要求企业停止西布曲明的销售
澳大利亚医疗产品局（TGA）强调了西布曲明产品说明书中已有的建议，新添加了有关对SCOUT研究的描述信息和一项警告，即建议患者在使用西布曲明适当疗程后没有减肥效果应停止用药，并要求企业发布了致医务人员的信，警告西布曲明相关风险。
美国食品药品监督管理局（FDA）要求企业在西布曲明的说明书中加入新的禁忌，包括冠脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作、心律失常等
2010年10月8日FDA宣布西布曲明退市　
2010年10月30日SFDA决定停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用

丁香传声

SFDA宣布西布曲明中国撤市后，丁香园内战友进行了激烈的讨论：

战友“ kai67419 ”提出疑问：SFDA做出这个管理决定的技术理由是什么，有没有中国人自己的不良反应的流行病学监测资料？国内厂家仅是相日常用品一样进行停止销售的处理，他们为何这样顺从地连自己的产品的不良反应数据都不提供就执行了？

战友“blueskychina”认为：SFDA对西布曲明的行动没有什么不当之处，并提到：一般来说对很多药物不一定FDA发出停止销售其他国家都要跟进，除非是证据很明确的非常严重的不良反应。对于西布曲明，好像EMA很早就反对和停止其销售了，但是FDA作出的决定迟了很多很多，他们内部的意见也很不一致。

战友“bapijn”表示：我不相信国内没有因为服用该药导致相关不良反应的病人，只是平时我们的医生，我们的药监部门重视不够，或者说压根就不知道有这不良反应。 希望以后药监部门在这个不良反应的监测中发挥更为积极的作用，不要看别人说了，这药不好，封杀之，你也封杀，虽然你这样做是对的，但是你要给出你自己的理由和根据。

战友"wangshuping"表示：处方药为何药店畅销？太极集团的“曲美”、南京长澳制药的“澳曲轻”、西安圣威制药的“曲婷”等含西布曲明产品大约都在2000年前后上市，这些药品应该都是处方药，必须经医师处方用药。但是，实际情况是一般医院很少销售这些药，基本上都是通过社会药店按非处方药的模式——广告营销。要说监管不力或生产厂家有过错，这能算上一说。正是因为在这种广告营销模式影响下，不少人以为“曲美”等只是一种保健品，而不是处方药，才有这么多人毫无顾忌的使用。如果说，一个药品上市，本来就存在着不可预知的风险，发现不良反应后，及时退市是一个正常路径的话。但是，将处方药按非处方药的模式营销，则是违反《药品管理办法》的。政府药品监管部门的监管不力，还不仅仅表现在“曲美”门，现在社会药店处方药随便买卖是一个非常普遍的现象。所以，“曲美”撤市之后，我们更应该关注的是处方药与非处方药分类管理问题。这才是保证民众用药安全的正事。

战友“32255566”提到： 这不仅仅只是处方药与非处方药分类管理问题，即使是作为OTC它也出格了，这是整个药品市场的规范问题，试想如果我们的高血压药，或者乙肝治药等这类在分部广、患者多的，都像这么包装，换一个像灵丹妙药的商品名，都打着药到病除的广告，我们的卡托普利，利血平都能重新焕发出生机！但是不知情的国民，我们的医药产业又会变成什么样呢？