美国科学家揭开雷帕霉素导致胰岛素抵抗之谜

一项宾夕法尼亚大学和麻省理工学院领导的研究小组解开了雷帕霉素导致胰岛素抵抗之谜，而雷帕霉素是一种能延长老鼠寿命的药物。研究者在动物模型中展示了他们能分离出这一效应，而这一效应依赖抑制两种蛋白质复合体（mTORC1和mTORC2）。

研究显示如果特异性抑制mTORC1的分子没有使人患糖尿病倾向的胰岛素抵抗效应的话，那它就可能对抗年龄相关的疾病。宾夕法尼亚大学Perelman医学院生理学助理教授资深作者Joseph A. Baur博士和在麻省理工学院Whitehead生物医学研究所和Broad研究所的同事们一起在这个星期的《科学》杂志发表了他们的论文。Baur博士是宾夕法尼亚大学糖尿病、肥胖和代谢性疾病研究所的成员。“未来的希望是我们能研发出特意靶向mTORC1的分子以分离出雷帕霉素对于衰老和疾病的有利效应，而剔除其胰岛素抵抗的副作用。”Baur说。Baur实验室的博士后，该论文的联合第一作者Lan Ye博士说，“我们的研究结果显示mTORC1信号的减少仍足够延长寿命，并且mTORC2对代谢有巨大的影响。我们的研究提示mTORC2可能是在2型糖尿病和代谢综合征的发病机制中起关键作用的那个。”

一种化合物，多种效应

雷帕霉素延长酵母、苍蝇和小鼠的寿命，同时也是器官移植的免疫抑制剂和抗癌药。它最初被发现时作为吸水链霉菌的副产品，这种霉菌是在智利复活节岛的土壤样本中被发现的。复活节岛也称为拉帕努伊岛，这就是雷帕霉素的名字由来。雷帕霉素最初被研发是一种抗真菌药，但是当它被发现有免疫抑制效应后就不再用来抗真菌。

这种mTOR化合物，作为哺乳动物中雷帕霉素的靶点，是调节细胞生长、运动、生存和蛋白质合成及转录的一种蛋白质。有意思的是，有两种mTOR化合物和一种mTOR蛋白。这两种化合物(mTORC1 和mTORC2)根据他们连接的蛋白不同而起不同的作用，而其核心都是mTOR蛋白。一种或两种mTOR化合物在某些癌症中会被不当地激活，特异双向抑制剂正被开发为化疗药物。研究者已经提出多种理论解释服用雷帕霉素的患者更易发生糖耐量异常，而这会进一步导致患糖尿病。雷帕霉素的长期使用尽管会延长生命，但也会损害小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素的正常功能。研究团队发现雷帕霉素会使小鼠的mTORC2发生紊乱，而mTORC2是肝脏内胰岛素介导的抑制葡萄糖代谢所必须的。另一方面，他们也证实了mTORC1的减少仍会延长寿命而不改变葡萄糖代谢。他们在一个mTORC1活性下降的小鼠品系发现其寿命延长了14%，而其葡萄糖代谢和胰岛素敏感性仍然正常。

“除了研发更特异的mTORC1抑制剂，我们依旧对为什么mTORC1的抑制延长寿命很感兴趣，”Baur说到，“而我们近期在寻找mTORC1和其它影响寿命的通路之间的相互作用，及其对自由基生成和蛋白质性质的控制的影响。”