ESMO2012：EGFR突变的NSCLC患者将从索拉非尼治疗中受益

在Vienna召开的2012“欧洲肿瘤内科学会”代表大会上的报道显示，使用sorafenib（索拉菲尼）作为3线或4线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）并未改善总生存期（OS）。然而，该试验中另一项关于生物标记的因果分析的文章则认为，有肿瘤EGFR突变的病人也许会受益。

sorafenib（索拉菲尼）是一种口服药，是数种酪氨酸激酶的抑制剂(酪氨酸激酶在肿瘤中高表达)。在会议上，来自西班牙Seville 的Virgen del Rocio大学医院的Dr Luis Paz-Ares报导了III期MISSION试验的结果，该研究是一项随机的，双盲的，有安慰剂的试验，将703位病人随机分配，一部分单独口服sorafenib400mg,两次/日，其余则口服安慰剂。

研究者们发现，该研究的主要关注点—中位总生存期（OS），在两组中相似（248天对253天，p=0.4687）,而中位无进展生存期(p < 0.0001)，疾病进展时间(p < 0.0001)，总反应时间(p < 0.001)以及疾病控制率(p < 0.0001)，sorafenib组则明显要优于对照组。

根据Dr Luis Paz-Ares的说法，在NSCLC的3线及4线治疗中，与安慰剂相比，使用sorafenib并未能提高生存率。在这篇临床试验文章中，还有数据提到了sorafenib的其他相关抗癌活性，包括无进展期。在总生存率（OS）上没有明显改变这一事实，更强调了肺癌研究后继续治疗的重要性。除此之外，一次试验并不能排除sorafenib有提高某些病人总生存期（OS）的潜在可能。

MISSION试验的生物标记因果分析表明，肿瘤EGFR突变的病人可能因sorafenib治疗获益。到目前为止，并没有特异的生物标记能筛选出适合sorafenib治疗的患者。在ESMO2012上，中国香港大学临床肿瘤部的教授Dr Tony Mok报导了一项探究性试验的数据，指出EGFR突变也许可以帮助实现这一愿望。

该试验从MISSION试验中选出347位病人，他们均有肿瘤和（或）血浆中EGFR突变的证据，将这些数据进行分析后查出，EGFR和KRAs突变率分别为26%和20%，在sorefenib治疗组及安慰剂对照组的病人中，以上两个基因突变的发生率相似。

通过对EGFR突变水平和治疗后生存期这二者之间关系进行分析，我们得出结论：EGFR突变者受益于sorafenib治疗，而野生型EGFR（未突变)患者则未见受益。在EGFR突变的患者中，使用sorafenib治疗者中位总生存率（OS）是对照组的两倍。而野生型EGFR（未突变)患者中，使用两种治疗方法的患者中位总生存期（OS）则没有明显差异。同样地，研究者们还发现EGFR突变与无进展期之间亦有联系。EGFR突变患者中，使用sorafenib治疗者比对照组的无进展期要长，相应地，又比野生型EGFR(未突变者)的患者要长。与此同时，KRAs突变水平不能预测sorafenib的治疗效果。

根据Dr Mok的说法，其实，在总生存期（OS）及无进展期上均有改善。问题的关键在于积极的互动分析，它也是确定在“随机试验中生物标记的预测价值”的必不可少的方法。总生存期（OS）的提高可能部分因为该因素—更多的患者在接受试验后使用了EGFR酪氨酸激酶抑制药。但是无进展期的提高则更多归功于sorafenib的使用。然而该探究性分析仅仅是小样本量的分析，并不能证实EGFR突变的使用价值。生物标记的样本量较小，并不能代表所有患者，但话又说回来，与之前的发现相反，研究者们已经确定KRAs不是评估sorafenib治疗效果的生物标记，Dr Mok如是总结到。

来自西班牙Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol的Rafael Rosell教授（未参与该项研究）评论道：“MISSION三期试验表明，基于预测性的标记来指导治疗，而之前不用对病人进行分类选择，这项发现淡化了靶向药物治疗的受益。”

亚组的病人中有许多均查出有EGFR和KRAs基因的突变，很有趣的是，在那部分26%有EGFR突变的NSCLC病人中，使用sorafenib治疗者在生存期上是安慰剂治疗的两倍。该发现非常重要，因为sorafenib可以抑制BRAF，VEGFR以及PDGFR。BRAF的抑制可能是有EGFR突变的亚组病人生存期延长的主要原因。BRAF和MEK抑制剂（目前还未研究）能够抑制酪氨酸激酶。

亚组中有EGFR突变的患者，sorafenib治疗效果显著，这一重大突破对于肺癌确诊的前瞻性研究将非常有帮助。对于那些已经使用过EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者来说，使用sorafenib作为2线治疗药也许有好处。Prof.Rosell则觉得，那些20%有KRAS突变的NSCLC患者使用sorafenib治疗并未见明显效果，这一发现倒比较有意思。BRAF抑制剂可以作用于KRAS突变的肿瘤，但为什么会出现上述结果呢？但是需要我们明白的一点是，同样可以达到抑癌效果的不同化学物质，其预计的反应也会有不同。虽然Sorafenib对于KRAS突变的患者效果并不明显，但是并不能排除其他BRAF抑制剂也许有效。