ESMO2012：BRAF与MEK抑制剂药物联合治疗黑色素瘤可延迟耐药性产生

BRAF与MEK药物联合治疗为突破黑色素瘤治疗过程中发生的获得性耐药揭供了更多的思路。BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合治疗中出现具有前景的新数据提示到，BRAF抑制剂治疗过程中出现的延迟耐药性只存在于转移性黑色素瘤中。第一、二期试验的重点是使用联合药物治疗来减缓BRAF-这种基因在半数的黑色素瘤中出现了突变—抑制剂耐药性的发展。试验结果发表在2012年在维也纳举行的欧洲肿瘤医学学会的ESMO大会上。

使用BRAF靶向治疗药物的早期试验中，药物可刺激适应症患者的免疫能力来迅速缩小黑色素瘤的瘤体。但是对于许多患者来说，这种受益效果持续时间短，因为肿瘤细胞产生了耐药性。

据来自以色列魏茨曼科学研究所，也是2012年ESMO大会基础科学和转化研究项目方针主席-Yossef Yarden教授的说法，这些研究举例说明了，在最近试验室研究中才发现的，某些肿瘤的一个重要的里程碑式的进展：某些特定突变的存在暴露了肿瘤的一个致命弱点，比如说转移性黑色素瘤中的BRAF突变就是其致命弱点。

二期试验中单独使用BRAF抑制剂—dabrafenib 与联合使用MEK1/2抑制剂trametinib的疗效进行比较

来自Westmead医院和澳大利亚黑色素瘤研究所的Georgina Long博士及其同事报道，dabrafenib与trametinib这两种新药进行联合使用对162名有BRAF V600突变的黑色素瘤患者在无进展生存期，应答速度以及应答的持续时间方面提供了具有临床意义上的改善。

在这项研究中，给予部分患者150mg dabrafenib 2次/天；部分患者dabrafenib2次/天外加1mg trametinib 1次/天 ；部分患者dabrafenib 2次/天外加2mg trametinib 1次/天。联合用药使单独使用一种药物的5.8个月的无进展生存期延长至9.4个月，这意味着有60%的改善。在同时使用了两种大剂量药物的患者中，41%的患者在治疗开始后12个月内肿瘤无任何进展，相比之下，单药治疗组只有9%的患者在开始治疗后12个月内肿瘤无任何进展。

据报道，发热和寒战等不良事件的发生率在联合治疗组中分别是71%和58%，而dabrafenib 单药治疗组的发生率是26%和17%。在联合用药组分别有35%和42%的患者有剂量减少以及剂量中断，相比之下，dabrafenib 单药治疗组分别有4%和6%。

dabrafenib/trametinib最常见的3+级不良反应事件是中性粒细胞减少和低钠血症，并且分别有11%和7%的患者出现上述两种症状。联合用药组的过度增殖性皮肤损伤的发病率较单独使用dabrafenib组要低得多；皮肤鳞状细胞癌的发病率分别是7%与19%；皮肤乳头状瘤的发病率分别是4%与15%；角化过度的发病率分别是9%与30%。

IB期的研究是关于vemurafenib与MEK抑制剂GDC-0973的联合使用

据来自丹佛科罗拉多大学癌症中心的Rene Gonzalez博士及其同事报道到，一项一期的研究显示， MEK 抑制剂GDC-0973与vemurafenib的联合使用是安全的。

BRAF抑制剂可以产生较高的反应率以及可以改善患有BRAF突变黑色素瘤患者的生存。其中一个耐药机制就是激活了MAPK途径。临床前期模型显示，较单独使用BRAF抑制剂而言，联合抑制BRAF与MEK可以延迟产生获得性耐药。据Gonzalez博士提到，从BRAF开始顺流而下地抑制这条途径，并与MEK抑制剂GDC-0973联合使用，在理论上可以克服或者延迟这个耐药机制并可以改善治疗成果。

这项研究并不是用来评估疗效。然而，早期少数患者的研究数据的确显示有瘤体的缩小。据Gonzalez博士提到，根据这些初步结果就来评价疗效还为时过早，还需要更进一步的研究才能进行评价。

所有患者最常报告的不良事件有腹泻（54.5％），皮疹（50.0％），恶心（38.6％），疲劳/乏力（34.1％），肝功能异常（25.0％）和光敏性/晒伤(25.0%)。最常见与治疗相关且等级≥3的不良事件有腹泻，皮疹，增加肌酸磷酸激酶和肝功能异常，其发生率分别是6.8%， 6.8%，6.8% 以及 4.5%。只有一名患者发展成为皮肤鳞状细胞癌。