CAR-T 疗法的核心机制是通过特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应 T 细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高，从而打破宿主免疫耐受状态，克服免疫逃逸，最终杀灭肿瘤细胞。CAR-T 疗法与传统新药研发相比具有以下特点：
第一，CAR-T 疗法技术属性极强，可复制性强。
对于新药研发刚刚起步的中国，存在弯道超车的可能。目前国内开展的 CAR-T 临床试验数量已经多达 23 项，仅次于美国，这也是中国首次在新药研发领域走到国际前列。
第二，CAR-T 是一种非常个性化的疗法，产品的供应方式和传统药物有着根本性的区别。
因此，实现 CAR-T 产品的标准化，做到药效和风险可控是首要任务。未来市场必定属于能够将 CAR-T 细胞特异化，治疗流程标准化的企业。当下进行粗放式开发的医院或企业未来必定会被淘汰。
第三，CAR-T 疗法的研发耗时较短，第一例疗法一旦获批上市，后续公司会快速跟进。
自 2012 年 4 月 EmilyWhitehead 接受 Carl June 团队的 T 细胞回输算起，不到 4 年的时间里，诺华率先完成了多项临床试验，CTL019 预计 2017 年可获批。也就是说 CAR-T 这种划时代的疗法仅需 5 年即可正式上市。可以推测，后续 CAR-T 疗法企业的研发进度也会相对较快。
今天，我们将从监管政策、市场预测以及研发格局等多个角度细致剖析 CAR-T 疗法的现状。
技术领先监管，凸显政策改善空间
美国将医学干预药物分为三大类：小分子药物、大分子药物和细胞药物（以细胞做基础的治疗性分子，即细胞治疗），也就是说，美国把细胞治疗看作是与小分子药物、大分子药物鼎立的治疗手段，但是细胞药物是一种「活的」成分，它的监管模式、推广和传统药物不同，监管较为困难，导致形成了一种「技术领先、监管落后」的局面。无论欧美还是中国，一方面希望能够进行免疫细胞的研究，一方面又对细胞疗法的临床以及上市持有相对谨慎的态度。这种「既鼓励又严管」的态度从干细胞药物研发的政策上也可见一斑。
客观上，这种监管落后于技术的现状给了中小公司高速发展的机会。小型生物医药企业研发项目少、效率高、政策成本低，能够更快速推动细胞治疗技术，这也是美国的 VC/PE 纷纷介入到中小生物医药公司的商业背景。在监管缺位的情况下，国内一些小型生物科技公司和医院进行收费合作，将 CAR-T 作为临床应用，通过医院内部审批、签订免责协议等方式应用于癌症晚期患者。这样的灰色地带使得公司和医院获得了收益，客观上也一定程度造福了部分患者，但是其中存在着巨大的医疗风险和道德风险。
2009 年 5 月 22 日，卫生部颁布了《医疗技术临床应用管理办法》以及《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》将免疫细胞治疗技术纳入可以进入临床研究和临床应用的第三类医疗技术。然而后续的《自体免疫细胞治疗技术管理规范》仅出台了征求意见稿，正式稿迟迟未见出台。
2015 年 6 月 29 日，卫计委废止了 2009 年 5 月 22 日发布的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》。明确了禁止临床应用和限制临床应用的医疗技术确定原则，将限制临床应用的医疗技术作为管理重点，医疗机构开展《限制临床应用的医疗技术（2015 版）》在列医疗技术临床应用进行备案管理。
值得注意的是，「自体免疫细胞（T 细胞、NK 细胞）治疗技术」和「细胞移植治疗技术（干细胞除外）」仍属于允许临床应用的医疗技术。类比干细胞管理政策。今年以来卫计委推出了《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，对国内干细胞临床研究进行了从严管理，干细胞研究必须阳光化、规范化。我们认为，未来卫计委也会推出类似的规范化政策以针对当下如火如荼遍地开花的免疫细胞治疗。长远来看，从严的政策是利好，药品或者医疗技术只有在严格监管下才能真正成为标准化疗法。
CAR-T潜在市场预测
美国各大分析机构预测，基于 CAR-T 疗法的肿瘤治疗市场空间可能达到350 亿~1000 亿美元。由于 CAR-T 疗法单价（每人约30 万美元~45 万美元，治疗过程 14天~21 天）远高于常规疗法，而且未来可能覆盖的适应症较多，因此 CAR-T 疗法市场潜力巨大。美国机构给出了1000 亿美元的市场空间，国内市场乐观估计的话可能达到 1000 亿人民币。
1. 根据患癌人数测算
美国《肿瘤临床杂志》（CA CancerJ Clin）公布的 2015 年美国癌症发病率统计数据显示，2015 年美国新增各类血液肿瘤患者达到 16.2 万人。按主流预计的 CAR-T 治疗费用（每人30 万美元）测算的话，美国每年新增血液肿瘤的潜在市场规模将达到480 亿美元。
根据全国肿瘤登记中心主任陈万青教授的最新统计，中国 5 年内诊断为癌症且仍存活的白血病患者为 11.73 万人、淋巴癌患者为 15.76 万人。考虑到 CAR-T 对血液肿瘤的突出疗效，按国内每人 10 万元的治疗费用，CAR-T 疗法在这两大血液瘤的潜在市场规模就超过了 250 亿元人民币。
2. 根据适应证测算
目前 CAR-T 疗法临床进展最快的是诺华的 CTL019，主要针对急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者。美国每年 6250 例新增 ALL 中大约 3750 例（60%）为 20 岁以下青少年患者。按每人30万美元计算，每年潜在市场规模大约为10 亿美元。
诺华 CTL019 针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的适应症 2017 年可能获批上市。DLBCL 是最常见的 NHL，约占 31%，FL 约占 NHL 的 22%。根据《肿瘤临床杂志》的统计，这两类血液肿瘤在美国的每年新增病例大约为 3.8 万人，潜在市场规模约为 110 亿美元。如果考虑部分患者不适合接受 CAR-T 疗法以及渗透率的因素，市场空间预计在50 亿美元左右。
CAR-T 疗法研发格局
在 CART-T 疗法的开发上，美国遥遥领先，中国紧随其后，欧洲和日本大幅落后。截止目前，正在开展的 CAR-T 临床试验共 87 项，美国 54 项，中国 23 项，欧洲 8 项，日本和澳大利亚各 1 项。 美国是 CAR-T 技术的起源地，也是全球医药科技的龙头，各大医药巨头对该新兴领域垂涎三尺不足为奇。中国此次也把握住了这一时代潮流，以惊人的 23 项临床试验位居全球第二，将医药研发实力更强的欧洲和日本甩在身后。
尽管国内部分 CAR-T 技术还相对落后，研发也较为粗放，但研发广度和深度均处于世界前列。目前国内 CAR-T 研究较为领先的机构及团队包括解放军 301 医院韩为东教授（9 项）、西南医院钱程教授（2 项）、博生吉医药科技有限公司杨林教授（2 项）、仁济医院李宗海教授（2 项）等。
比较中美两国 CAR-T 临床试验的靶点可发现，血液肿瘤仍然是 CAR-T 临床研究的重点突破口，其中又以 CD19 的研究最为广泛和深入（31 项）。另外，针对 HER-2、GD2、EGFR 等实体瘤靶点的研究也比较多。
CAR-T疗法上市标的及临床进度
诺华、Juno 和 Kite 在 CAR-T 疗法的开发上处于领先地位，CAR-T 技术各具特色，并且已在多项临床试验中率先获得了大量的数据，引领着 CAR-T 的潮流。另外还有多家小型生物医药公司也分别在各自的领域取得了一定突破，比如 Cellectis（使用异体 T 细胞）、CBMG 等。
1. 诺华 CTL019 全球领先
诺华主打的 CAR-T 药物为 CTL019，属于二代 CAR-T 的范畴，胞内信号区共刺激信号为 CD3-zeta 和 CD137。
ASH2015 年会公布的结果目前规模最大的 CAR-T 疗法治疗儿童复发或难治性 ALL 的临床数据。值得注意的是，在病患数量基本翻倍的情况下，该数据与 2014 年公布的 I 期数据（完全缓解率 92%）几乎完全相同，意味着 CTL019 通过 FDA 审批上市是大概率事件。
2. JUNO 和 KITE 紧随其后
2015 年 6 月 1 日，JUNO 公布了自己的 CAR-T 药物 JCAR015 的临床 1 期数据。结果显示，JCAR015 对 ALL 患者疗效良好。38 例可评估患者中，33 例取得了完全缓解，完全缓解率高达 87%。PFS 为 8.5 个月，半年生存率为 59%。在 ASH2015 年会上，JUNO 又公布了 JCAR015 针对复发或难治性 B 细胞 ALL 的数据。完全缓解率达到了 82%。
KITE 的研发进度稍微落后于诺华和 JUNO。2015 年 2 月，KITE 公布了其 anti-CD19 CAR-T 药物治疗晚期恶性淋巴瘤的 I 期临床数据。15 例患者中有 8 例完全缓解，4 例部分缓解，1 例病情稳定。在 7 例可评估的 DLBCL 患者中，4 例完全缓解，1 例在 T 细胞回输 16 天后去世，原因不明。
2015 年 12 月 7 日 ASH2015 上，KITE 公布了其 CAR-T 疗法 KTE-C19-101（ZUMA-1）针对难治性恶性 NHL 的 I 期临床数据。7 例 DLBCL 患者中 4 例完全缓解，1 例部分缓解，总应答率为 71%（5/7）。同时，KITE 公司 KTE-C19 治疗 NHL 在 II 期临床试验阶段被 FDA 授予突破性治疗药物资格。这项研究始于今年 5 月份，有望在明年公布相关数据，获得突破性治疗药物资格无疑会加快 KITE 追赶的脚步。
3. Cellectis：CAR-T 领域变革者
2015 年 11 月 6 日，Cellectis 的异体 CAR-T 疗法向前迈出重要一步。一例 11 个月大难治性白血病女婴使用该公司 UCART19 疗法 2 个月后获得完全缓解，Cellectis 股价当天上涨超过 20%。2015 年 12 月 7 日 ASH2015 年会上，Cellectis 详细展示了这一治疗过程。该女婴在化疗后接受了单次 UCART19 回输，剂量为 4.5*106/kg，过程中未发现显著的毒性，也未出现细胞因子风暴，并已经保持 3 个月完全缓解。
如果异体 CAR-T 最终可行，单例治疗价格可能下降到 5-10 万美金，生产效率也会大幅提升，CAR-T 疗法领域也将迎来变革。
4. 西比曼生物科技：来自中国，放眼世界！
西比曼生物科技（上海）有限公司于 2014 年 6 月 18 日正式在美国纳斯达克挂牌上市（股票代码：CBMG），成为唯一在美国纳斯达克上市的中国细胞生物医药科技公司。西比曼的 CAR-T 临床研究主要与解放军 301 医院韩为东教授合作。
2015 年 3 月 25 日，西比曼公布了两项 CAR-T 疗法 I 期临床数据，均在解放军总医院立项，并通过医院伦理委员会审查和批准，所有患者签署知情同意书。CART-CD20 靶向性免疫细胞治疗 7 例化疗无效的晚期 DLBCL I 期临床研究（NCT01735604）的结果显示，在有巨大淋巴肿瘤负荷的患者中，获得高达 75% 的有效率（3/4）。这是首次报告 CART-CD20 联合减低瘤负荷治疗方案。CART-CD19 靶向性免疫治疗 9 例化疗无效复发的成人急性 B 系淋巴细胞性白血病的 I 期临床研究（NCT01864889）结果显示，获得了 67.7% 的总有效率（ORR）。首次报告了 6 例合并髓外病变的患者，在没有联合预处理治疗的情况下，单独应用靶向 CAR-T 细胞，即可获得骨髓造血系统和髓外病灶的显著缓解。与国际同行的研究结果比较，具有显著优势。首次使中国研发团队跻身于全球 CAR-T 细胞技术转化医学研究领域的前列。
2015 年 9 月，西比曼公布了其针对实体瘤 EGFR 靶点的 CAR-T 疗法「CBM-EGFR.1」的 I 期临床数据，在多种类型实体瘤上取得了应答，研发进度处于国际领先。
2015 年 10 月 26 日，西比曼公布了其针对晚期 B 细胞 NHL 的 CAR-T 疗法 IIa 期临床研究进展，靶点为 CD20，与韩为东教授合作。10 例可评估患者中有 5 例完全缓解，3 例部分缓解，2 例病情稳定，总应答率达到 80%（8/10），完全缓解率 50%（5/10），持续完全缓解时间 4~>11 个月。
5. 博生吉开始发力
国内 A 股上市的药企尚未直接开展 CAR-T 研究，但是通过并购整合也逐渐开始涉足这一领域。例如国内创新药研发企龙头企业恒瑞医药在今年与深圳源正细胞合作成立恒瑞源正生物科技有限公司，开始发力免疫疗法。安科生物也通过与博生吉合作进入了此领域。
2015 年 11 月，博生吉注册了两项 CAR-T 研究，分别与武警浙江总队医院（招募 20 人）以及武警安徽总队医院（招募 10 人）合作。针对实体瘤 MUC1 靶点，适应症包括肝细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌等。如果研究进展顺利，预计在明年 6 月份能够公布 I 期临床试验进展。
6. 合一康：新三板免疫细胞治疗第一股
新三板挂牌的合一康，在立足传统免疫细胞治疗的基础上也开展了 CAR-T 治疗的基础研究并取得了一定的进展。与中科院先进技术研究院合作开发「微环 DNA 介导双特异性抗体技术」，成功用微环 DNA 取代慢病毒介导，完成了 CAR-T 细胞的构建。并和上海同济大学开展合作，进行 CAR-T 疗法临床前研究，有望于近期开展临床试验。
CAR-T 疗法面临的挑战
CAR-T 疗法在技术层面面临着许多问题，例如：细胞因子风暴、靶向/脱靶毒性、神经毒性以及实体瘤效果较差等。但是我们认为通过不断的技术改进，这些问题最终都可能被克服。例如最初的细胞因子风暴，诺华的 CTL019 临床上使用 IL-6 受体拮抗药物 tocilizumab 即可缓解症状。尽管现在临床试验中细胞因子风暴仍然是较为严重的现象，但是已经基本上得到了控制，不再引起致命危险。目前 CAR-T 疗法在技术上面临的问题主要是如何降低复发率和对治疗流程进行标准化。
1. 降低复发率
根据已公布的数据，诺华 CTL019 在 I 期临床有 10 例患者经历了病情复发，其中 5 例因为 CAR-T 细胞消失，5 例因为 CD19 阳性癌细胞消失，最终有 5 例患者死亡。
JCAR015 的 I 期临床数据显示，38 例可评估患者中有 33 例完全缓解（87%），但是中位生存期仅为 8.5 个月。假设 33 例完全缓解的患者仍然存活的话，中位生存期不会仅有 8.5 个月，这意味着部分完全缓解的患者出现了病情复发。
CTL019 针对 r/r 儿童和青少年 ALL 患者的 II 期临床数据显示，59 例患者完全缓解（93%），但 1 年生存率为 79%，这意味着 8 例完全缓解的患者 1 年内去世。半年无复发生存率为 76%，1 年无复发生存率为 55%，意味着半年内有 13 例患者复发，一年内有 25 例患者复发，仅有 18 例患者在 12 个月后持续完全缓解。
当然，接受 CAR-T 疗法的基本上都是难治性、复发性或者晚期的患者，复发率较高也并非无法接受。
2. 治疗流程的标准化
CAR-T 作为一种个性化治疗，需要对每个病人进行特定的治疗，因此也造成治疗价格过高和疗效不确定性。尤其是疗效的不确定性，可能在某些患者身上能够发生奇迹，而在另一些患者身上却毫无反应。
由于来自不同的病人，每批 T 细胞的质量可能参差不齐，其他科学和生产变量（嵌入外来 DNA 所用的载体、细胞培养技术、运输及回输到患者体内的时机、选择的化疗方案）均会使结果难以预料。
