美国加利福尼亚大学的化学家日前开发出一款可用于治疗肾癌的化合物，命名为TIR-199，这种化合物可靶向肾癌细胞蛋白酶体，与药物硼替佐米(bortezomib,万珂)的作用途径一致，后者已获得美国FDA批准，它可靶向并抑制多发性骨髓瘤（一种骨髓癌）细胞的蛋白酶体。UC Riverside的杰出化学家Michael Pirrung在2月19日召开的国际药物研发和治疗研讨会上宣布了TIR-199的研究成果，这次会议在阿联酋迪拜举行。
蛋白酶体就像是细胞的厨房垃圾堆，司职蛋白质分解。可阻断蛋白酶体活性的药物被称作蛋白酶体抑制剂，此类药物显示出对抗多种癌细胞的活性，但结果混杂。比如，硼替佐米虽然可有效治疗多发性骨髓瘤，但也会因影响其他非骨髓细胞而产生多种副作用。
“新型蛋白酶体抑制剂TIR-199的独特特征是它具有与硼替佐米相似的治疗潜力，但其只会选择性地对肾癌细胞产生抑制作用，”Pirrung博士说，“这是这款药物的迷人之处。”4年前，当得知一个多学科性国际小组报道了一类可作用于蛋白酶体的化合物后，UC Riverside 即启动了TIR-199研究项目。这些化合物是产自“杆菌”的自然产物，比如可感染小麦的假单孢杆菌。TIR-199即由此合成。
“在UCR我们合成了两种此类化合物，”Pirrung说，“TIR-199是其中表现最好一种。”Pirrung博士的实验室将合成的TIR-199首先提供给夏威夷大学，该校的药学助理教授AndrBachmann以及Pirrung的合作者共同研究了TIR-199体外作用于蛋白酶体的机制。然后Bachmann教授检验了这种化合物作用于有限几种癌细胞的效果，结果表明TIR-199是有效的。下面需要阐明的是，TIR-199是否对正常细胞产生毒性。
额排除这些结果的鼓励，Pirrung将TIR-199样品交给了国家卫生研究所国家癌症研究所，在那里利用常规方法检测了这种化合物对60种不同癌细胞的作用，其中包括白血病细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞、脑癌细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞及肾癌细胞。
“当NCI告诉我们TIR-199因其选择性作用于肾癌细胞的不俗表现而被列入优先研发药物之列时，我们倍感高兴，”Pirrung说。“而且NCI的科学家告诉我们目前并无治疗肾癌的突出药物。”
接下来，NCI在三维空心纤维局部模拟体内环境中检验了TIR-199对细胞生长的效应。如果检查结果呈阳性，那么将会进行小鼠试验。UCR技术商业部已经为TIR-199申请了专利，现正在寻找感兴趣的伙伴进行商业开发。一些科技公司对此表现出极大的兴趣。
“我们还必须在实验室中对TIR-199进行进一步的修饰，因为它的一些特定基团比如特定的结构域使其易于降解，”Pirrung说。“好在我们已经掌握了哪些结构改变会影响到它的抗肿瘤活性，以及它的母体药物是如何结合到蛋白酶体上的，我们有信心将其改造成一款表现更佳的二代药物——TIR-199。”
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