企业开展仿制药一致性评价工作到底有多难？

「天下事有难以乎？为之，则难者亦易矣；不为，则易者亦难矣。

这句话出自《为学》，说天下的事情有困难和容易的区别吗？

只要做，那么困难的事情也容易了；如果不做，那么容易的事情也困难了。」

2016 年，仿制药的一致性评价大幕顶着重重压力和困难重新拉开，企业又一次被推到舞台中央，没有退路。

不仅如此，让业内更加难以接受的是摆在行业面前的这台利国利民、有助行业健康发展的大戏，比起四年前的第一次登上舞台，所处的环境非但没有得到明显的改善，执行起来反而变得更加刺手，甚至让业内感到无从下手。

戛然而止的 2012 年仿制药质量一致性评价

说仿制药一致性评价的大幕重新拉开，是因为这项工作早在 2012 年中旬已经开始：                                                                     

按照 34 号文的要求和中检所的任务部署，2014 年本该是仿制药一致性评价工作循序渐进开展的关键一年，但是 2014 年这项工作却戛然而止。

究其原因，一方面是由于药品审评严重积压这一现状压缩了各级药监部门进行仿制药一致性评价工作的空间，另一方面本就超负荷工作的省、市一级的药检所又时不时的面临毒胶囊、银杏叶等突发状况无法按时完成交予的一致性评价任务。

另外，由于 34 号文并未详细制定仿制药一致性研究的评价系统，也没有推出参比制剂的列表，更加没有规定参与一致性评价品种的「关门时间」，完成仿制药一致性评价后的品种市场地位等，造成参与一致性评价的各方自觉性和主动性不高。

更重要的是，处于一致性评价工作前线的仿制药生产企业、原研药企业、原料药辅料生产企业等都没有积极参与到仿制药一致性评价这台大戏中，导致其工作并没有按期开展和完成。

仿制药质量一致性评价「再次拉开大幕」

2015 年 8 月 18 日，「国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见，国发〔2015〕44 号」这一影响未来几年行业走向的意见发布，其中明确要求推进仿制药质量一致性评价。

紧接着 44 号文，CFDA 又于 2015 年 10 月 30 日发布了三个指导原则：

·       《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》

·       《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）》

·       《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》

2015 年 11 月 8 日，CFDA 出台「关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告 (2015 年 第 231 号) 」，意见稿中规定：

·       对 2007 年 10 月 1 日前批准的国家基本药物目录（2012 年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在 2018 年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。

·       对 2007 年以前批准上市的其他仿制药品和 2007 年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在 3 年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。

由此，2015 年的仿制药一致性评价工作伴随着药品审评审批制度改革来势汹汹，不仅规定了企业为主体，更是规定了「关门时间」。

这项工作的重新展开，更像 CFDA 给 2012~2015 年间的工作补课。在一系列新知识扑面而来需要学习消化的同时，还涉及到仿制药一致性评价这个重点难点，CFDA 虽然课间讲解有限，但是布置了一系列的有难度的课后作业，完成不了就要受罚，甚至是要退学。

在如此短时间内完成如此困难的工作，大家都想尽早动手尽早参与。

但是企业在想要着手进行一致性评价时，却发现现有政策环境下开展此项工作，遇到的困难与 2012 年相比，不仅没有得到改善，在某些方面反而愈加困难和棘手。 

企业经过调研后甚至发现，这个仿制药质量一致性评价工作，除了需要大量的资金外，全过程不管是从选择参比制剂、到开展生物等效性试验，还是最后申报一致性评价结果，对现有政策环境和技术要求来说都是或大或小的挑战，有太多的政策掣肘、不确定因素，让企业真正体会到什么叫做心有余而力不足。

参比制剂的「选择困难症」

参比制剂的选择是仿制药一致性评价的基础，参比制剂选择是否得当，影响着后续一致性评价工作的开展和一致性评价工作的成败。

按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》对仿制药的定义，仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。

在选择参比制剂时，我们首先面临的问题是没有类似 FDA「橙皮书」的官方数据，无法方便、直观、系统的找到可以作为参比制剂的原研药（或者仿制药）。

由于历史原因，按照目前执行的《药品注册管理办法》体系下，国内市场上充斥着大量改酸根、改碱基、改剂型、改规格的新药，后续跟随这些「新药」上市的仿制药和一些中国特色的品种比如黄连素片，完全无法找到「原研药」作为参比制剂，国际公认的仿制药寻找起来也是难上加难。

根据统计，2007 年之前国家基本药物目录中涉及的固体制剂大约 300 个品种，17000 余个文号，数量之大，令人咋舌。

如果每个企业分别按照 2015 年 10 月 CFDA 发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》的意见独立寻找参比制剂，可以想象到时参比制剂「百家争鸣，百花齐放」的场景，难以统一。

最后，参比制剂的选择几乎不能推荐和自荐，只能采用原研药或者欧美上市的国际公认的仿制药，堵死了从国内市场挖掘参比制剂这条通道。

企业对于参比制剂的「选择困难症」，无疑严重打击了第一时间参与仿制药一致性评价的积极性。

参比制剂的申报流程不明确

至于参比制剂的申报和确定，根据 2013 年 12 月办公室出台的《口服固体制剂参比制剂确立原则（草案）》，参比制剂是按照办公室发布参比制剂候选品种的征集目录进行申报，并规定有详细申报资料。办公室组织专家对提交的申请进行初步审评，从中遴选出符合要求的参比制剂，报 CFDA 批准后上网公示，确定候选参比制剂。

这一流程简单，明确，可操作性强。

在 2015 年版的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》中，将申请流程改为备案制，填写申请表向 CFDA 备案。但是该指导原则中并未提及备案流程、具体受理部门、已经确定的参比制剂是否公示等事项，企业存在诸多疑问：

·       应该备案给谁，受理大厅还是药化注册处司，还是仿制药质量一致性评价办公室？

·       通过国家局备案（认可）的参比制剂和后来的其他企业，行业协会，CFDA 公布的参比制剂不一致怎么办，前期通过备案的一致性研究算不算数？

·       备案会不会有一个单独的窗口或者列队，能不能公开，方便其他企业参考和「提出异议」？

·       确定的参比制剂是否会公示，让企业先行一步，初步评估一致性工作可能带来的挑战和需要补足的工作内容？

因此，目前企业选择将相关情况和建议报 CFDA 总局，由专家组审评和核定。

如何获得参比制剂？企业一肚子苦水

说到参比制剂的获得，企业更是一肚子苦水。

第一，经过千辛万苦终于找到原研药作为参比制剂了，可是有的原研药已经退市，有的已经被仿制药取代，已经无法获得。

第二，如果原研药未在国内上市，参比药品就要到国外购买，涉及一次性进口药品审批。

我国一次性进口药品审批有严格的程序和要求，其中一项就是要求提供质量标准和检测报告，问题是这两份文件如何获得？就算获得了批件，但现行一次性进口批件有效期短，对于可能需要进口多批次的参比制剂进行一致性评价的需求来说，并不能满足。

第三，一次性进口获得的未经 CFDA 批准在国内上市的药品是否可以进行 BE 或者临床试验，这也是对现有法规的挑战。

第四，无法忽视的是，原研药品生产企业可能并不愿意提供参比制剂，配合我国进行仿制药一致性评价，因为评价完成后，随之而来的就是仿制药瓜分市场，原研企业相当于给自己培养竞争者。

但是如果没有原研企业的支持，一致性评价可能会更加困难，仿制药企业无法获得真实可靠的溶出曲线，也不能得到真实可靠的制剂信息，更购买不到不同批次一定数量参比制剂。

从这点上说，原研药企业的配合需要政府出台相应的法规来支持，然而无论国务院办公厅、CFDA 还是办公室，在所有文件中都没有提及原研企业或参比制剂提供企业。

参比制剂的选择、获得和申报，是一致性评价的基础，也是一致性评价的源头。

然而，相关部门却把这项工作完全交给了企业，对无法获得的参比制剂选择和一次性进口参比制剂的详细操作，也并未给出解决方案。企业是就是愿意花钱购买参比制剂也可能面临无可买的尴尬境地，其中憋屈可想而知。

一位在企业负责一致性评价的企业同行抱怨，

「我先期查了 40 个品种，只有 7 个能查到剂型规格一样的原研或美日橙皮书中载明的参比制剂。把这 7 个品种当宝贝一样列出来，到市场上一看，一个也买不到，这就是我们公司一致性评价工作的悲惨现状。」

这可能也是一段时间内参与仿制药质量一致性评价企业的悲惨现状。

仿制药质量一致性评价指标：具体如何操作？

对于仿制药质量一致性评价，业内普遍认为应该包括药学一致和药效一致。

药学一致包括关键质量参数 CQAs 的一致和质量标准的相当。当然，满足药学一致可能涉及到处方和生产工艺的变更，尤其涉及让业内头疼的杂质谱控制。

在 CFDA《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》的公告(2015 年第 231 号) 中，对药学一致性的评价标准并未提及，这也让企业感到疑惑：

对于原、辅料质量、生产工艺和原研药有一定差异的情况下，仿制药药学质量是否需要和参比制剂完全一致，尤其是在杂质控制上，是否必须 100% 的和参比制剂吻合？

对于药效一致的评价方法，征求意见稿原则上要求企业：

「应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。对于无参比制剂的，企业需按照有关要求进行临床有效性试验。」

药效一致性原则上应该通过 BE 生物等效性试验，确认和原研药具有相同的生物等效性后批准。

溶出度试验和多个溶出条件下溶出曲线的相似性应该是用来确保仿制药批间质量的一致性、可控性以及防止明显的生物不等效的一种手段，而不是科学完整的判定标准。

但是，目前按照我们目前的行业现状，仅第一批需要进行一致性评价的品种就约 300 余个，17000 余个文号（包含同一品种不同规格），如果每一个上市的仿制药都通过 BE 试验来评价其与原研药的等效，其耗费的时间和成本无法估量，肯定是不现实的，那么如何操作？

·       是否可以参照 BCS 分类进行 BE 试验的豁免？

·       在进行完体外溶出度试验后多久进行 BE 验证？

·       是否可以采取：多个通过 BE 试验的仿制药都具有同一个相似的溶出曲线，其余的仿制药允许不经过 BE 仅仅与上述溶出曲线相似即可判定 BE 等效？或者经过 BE 实验完成药效一致性的，可以放宽完成期限？

这些都是直接摆在行业面前的问题。

磕磕绊绊的药学一致性研究

对药品生产企业来说，仿制药一致性评价工作中，药学一致性研究的难点已经从包含杂质谱质量标准的研究逐渐转移到制剂学的研究，即如何做到溶出曲线与参比制剂一致，以及如何保证不同批次间溶出行为的一致性，这其实是如何将制剂研究工业化的问题。

此项工作对生产企业也是不小的挑战，一方面生产企业很少有专业的制剂学方面的技术储备和人才储备，虽然能够一定程度上进行处方研究和生产工艺研究，但是在工业化方面可能还有不足；另一方面，原辅料质量，生产设备、分析仪器等制药工业水平都是影响药学一致性研究的制约因素。

就拿辅料来说，2015 版药典共收载辅料品种 270，比 2010 年版药典的 132 个增加了一倍有余，而目前国内制剂常用的药物辅料约 600 余种，也就是说近 50% 的辅料未收载在 2015 版药典。

这些未收载的辅料质量标准不一，有部颁标准，有食品标准，有企业标准，难以统一并上升到「药用标准」。

同时，国内许多辅料，尤其是功能性辅料，如供注射用辅料等质量相比进口辅料还有一定差距，而这些进口辅料有的尚未进口，有的在注册却尚未批准，这些辅料的寻找合法使用就是企业一致面临的难题。

药学一致性研究工作在整个仿制药质量一致性评价工作算是比较容易完成的部分了，这样看来也是磕磕绊绊。

充满荆棘的生物等效性试验

对于 BE 研究也是充满荆棘之路，最大的困难在于两点：

第一个难题是我们缺乏与 BE 预实验相关的法律法规，缺少预实验的过程。

统计数据显示，国外 BE 试验一次成功率在 30%~40%，生物等效性的建立多是通过 BE 预实验的结果来不断的调整处方和生产工艺，这个过程可能重复几次。

而国内的 BE 试验虽然现在已经开始执行备案制，但是否能够通过备案进行多次的 BE 预实验还是一片空白，如何进行包括有 BE 预实验的完整生物等效性试验是放在行业面前的第一大难题。

第二个难题是我们高质量的临床试验基地资源短缺。

目前，获得总局认证的药物临床试验机构（GCP）仅 430 家，且集中在三级甲等医院，高质量的临床试验基地同时也是高质量的医疗服务基地，一定程度上造成了临床资源的短缺和垄断。

经过 CFDA《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015 年第 172 号）的洗礼，这一情况还在不断恶化，有多少基地愿意承接不怎么出成果的 BE 试验相比前几年变成了一个大大的未知数。有消息称，即使生物等效性试验价格几倍几十倍的疯涨，临床基地对于 BE 试验也是反映冷淡。

可以预见，如果药效一致性需要经过 BE 试验，如此缺乏的临床试验基地将会是 BE 试验的第二大难题，怕是不少的一致性评价会被卡在 BE 试验上，造成 BE 试验的积压。

申报资料要求和申报流程缺乏可操作性

2013 年 2 月 16 日 CFDA 发布的「国家食品药品监督管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知（国食药监注 [2013]34 号）」中对一致性评价申请资料有详细规定，对申请流程也有具体描述：

省级药监部门受理－省局抽样复核－一致性评价办公室审评－CFDA 审批

但是根据 2015 年 11 月 8 日，CFDA 关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告 (2015 年 第 231 号) 来看，对一致性评价工作申请资料的要求并未提及。

对申请程序，也只简单的提到「企业完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料一并向食品药品监管总局提交相关药品注册补充申请」，「设立统一的审评通道，一并审评企业提交的一致性评价资料和药品注册补充申请」。

暂且不说作为技术审评部门的仿制药一致性评价办公室是否能够承接补充申请的任务，CDE 是否有资源抽调人手成立独立的一致性审评补充申请办公室，单就流程来说：

·       资料是否提交到 CFDA 受理大厅受理？

·       是否需要省局进行现场考核并抽样？

·       是否需要有关药检所进行检验、复核，出具检验报告和复核报告？

·       CFDA 是否需要根据现场考核、样品检验和 CDE 审评报告进行批准？

·       批准后是否有独立的文号系统或者管理系统进行审批和管理？

这些问题都没有涉及。

因此，申请资料的要求和申报程序还需要出台进一步的具有可操作性的指导文件才能顺利展开。

当然，相对于前三步，这并不是十分迫切的需求，监管机构需要公开和明一致性评价的要求和程序，并建立专职人员和专栏，不能让申请人感觉踩在云端进行一致性评价的申报工作。

不为，则难者愈难矣

2012~2014 年，仿制药一致性评价工作有着明确的责任主体，对参比制剂遴选等集中问题有循序渐进的处理方式，对申请资料的要求和申报程序有可操作性强的指导意见，对仿制药质量一致性评价工作也有详细的工作表，可以说是营造了监管部门主导，企业参与的良好环境。

但本该是仿制药质量一致性评价积极开展的好时候，由于 CFDA 准备不足、企业参与积极性不高等多方面原因，进展缓慢。

这几年，制约仿制药一致性评价的多种因素并没有得到解决或者明显的改善，某些方面随着时间的推移变的越加复杂，比如参比制剂的选择和购买，BE 试验的顺利展开，一致性评价「关门时间」，技术审评部门的资源配置等。

回头来看，国食药监注 [2013]34 号文中「2015～2020 年，全面完成基本药物质量一致性审查，开展并完成其他临床常用品种质量一致性评价工作」的计划不但没有完成，反而表现出一种重新开始的姿态。

业内普遍认为仿制药一致性评价是一项需要大量资金投入，技术投入和政策投入的循序渐进的工作。

但是 2015 年 231 号文直接给到了明确的仿制药一致性评价时间期限，这种关门政策，一方面隐隐透露此项工作的另一隐藏目标是减少已上市仿制药批准文号，一方面又带着浓浓的看着企业「厮杀」的意味，没说出来的话是谁先动手谁先存活。可是在上述一系列问题没有得到明确之前，企业怕的却是谁先动手谁做雷锋。

这本就棘手的问题，如果按照原先计划认真开展，也许不会像现在这样让企业感到集体无助和焦虑，真的是越拖越难。

只要开始动手，任何时候都不算晚

同样是针对仿制药的质量，FDA 从 1966 年的美国开始实施药效评价项目（DESI-Drug Efficacy Study Implementation）到 1984 年的《药品价格竞争与专利期补偿法》(Hatch-Waxman Act)，用了 20 多年时间。

日本从 20 世纪 70 年代开始连续 3 次进行上市药物的再评价工作，到 1998 年 7 月正式实施第三次的「药品品质再评价工程」，这项工作到 2014 年还在不断的更新数据。

仿制药一致性评价工作不能一蹴而就，不仅要参考美国、日本等国外经验，也要考虑我们特殊的国情和行业现状，要想高质量的按时完成这项工作，需要发动包括政府部门、相关企事业单位在内的全行业的积极性和自觉性。

政府引导：指导者、协调者、服务者

我国政府的宏观管理地位决定了其对医药行业的引导作用不可替代，其一言一行都足以给行业带来巨大的变动。

依照美国，日本的经验以及行业现状，我国仿制药一致性评价工作不能完全交给企业，需要卫计委、CFDA 及其直属单位、国家发展改革委员会有关医疗服务、药品质量和药品价格管理部门、劳动与社会保障部、海关总署等各部委的联动，需要及时的总结经验、更新要求，制定一系列具有前瞻性、科学性、稳定的、可持续操作的整体方案和实施细则。

政府作为指导者，应该引导技术审评部门和药品行业协会应研究制定参比制剂的选择标准，评价标准等。

政府作为协调者，需要综合协调和平衡好出现的各种问题以及利益相关方之间的关系。

政府作为服务者，可以通过制定优惠政策和措施或给绿色通道，鼓励第一个吃螃蟹的人，把仿制药一致性评价转化为可以实实在在给企业带来利益的工作，甚至可以考虑给仿制药一致性评价工作做突出贡献的企业授牌或者给予公开表彰，颁发荣誉证书。 

科研院校、媒体等全社会参与

我国拥有药厂约 4000 多家，几乎所有的生产企业都或多或少的参与到仿制药的生产中，同一种药品可能有数十甚至上百家药品生产企业拥有批准文号，若要在我国进行仿制药一致性评价，几乎等于对整个化学药品生产行业进行评价，工作难度和工作量之大难以想象。

因此，应当更多地调动科研院校和有实力的研究所，乃至全社会的力量支持和参与到此项工作中来。

充分利用媒体广泛介绍一致性评价工作，宣传工作进展及成果，给一致性评价工作树立正面的媒体和公众形象。

同时可以考虑购买第三方服务，让先进的技术和评价手段到及时参与到仿制药一致性评价工作。

企业是主体

对于仿制药生产企业来说，需要牢固树立一致性评价是企业是主体这一观念。

这里的企业主体不仅包括仿制药生产企业，也包括原研药生产企业，尤其是已经在中国上市的原研药生产企业。

仿制药一致性评价工作不仅仅牵扯到已有文号的存活，还涉及到技术更新、设备更新、知识储备等生产企业方方面面的改变，也是企业后续研发仿制药的技术基础，是药物上市销售的基础，说大点是以仿制药业务为主的企业是否存活的基础。

企业需要发挥主观能动性，早日动手，积极联合相关企业形成同盟，参与到一致性研究进程中，分享研究成果。

政府还应该制定相应法规明确要求原研药企业，尤其是在中国已经上市的原研药的国际企业配合我国的一致性评价工作，在参比制剂的制定，质量标准的研究，溶出曲线的制定等方面进行相关的合作。

仿制药是服务患者的，也是和原研药厮杀的

首先应当明确仿制药一致性评价工作的目标是为了提高仿制药质量服务患者，让我国的仿制药有机会参与到国际竞争中去，其他目的都是附加值。

经过一致性评价的仿制药最终是面向临床，服务患者的，也是面向市场要和原研药进行厮杀的。

企业耗费大把资金和时间通过一致性评价的药物不应该最后成为原研药的陪衬品，所以需要明确其市场地位、市场价值和与原研药的竞争地位，不能让仿制药生产企业出力不落好。

为之，则难者亦易矣

改名为「仿制药质量再评价」也许更为合适的「仿制药质量一致性评价工作」，是一项利国利民的工作，但同时也是一项综合、复杂、长期而又充满了挑战的工作，其中的困难让企业颇感无从下手。

2018 年的任务目标更让企业诚惶诚恐，不少企业认为现在着手实施已经晚了。

但是正如《为学》所说，为之则难者亦易矣，企业抱着归零的心态只要肯动手，肯认真下功夫，本着企业有责任有义务提高自己的产品质量，企业才是药品质量的第一责任人，质量是企业生存的基础这些理念进行一致性评价工作，任何时候开展都不嫌晚。

当然这项工作的「不难」和「不晚」也离不开政府相关部门的「为之」，政府应本着其出发点和落脚点是提高我国仿制药水平，满足日益增长的人民健康需求这一核心目标，及时成立相关的联席会议和工作小组、制定持续、稳定的工作方案和工作计划、持续提高我国的药用辅料、包材、仿制药药品质量、建立相关的数据库、保障公众用药安全、提高医药产业国际竞争能力，使得我们敢用、愿意用本土仿制药生产企业生产的仿制药。

这正是：

雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。

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