中国仿制药一致性评价这场大戏中，评价标准是难点之一。
上次 Insight 数据库的小调查中，超过半数的同学们认为生物等效型试验是一致性评价的标准，仅 16% 的同学认为溶出曲线才是标准（如下图）。
对于这个问题，仁者见仁，智者见智。
前几天《日本仿制药一致性评价也曾让日本制药业 8 级地震》一文刷遍朋友圈，以溶出曲线评价作为主要标准的日本，给出了一致性评价的成功范例。
让我们先来回顾一下这篇文章：
日本仿制药一致性评价也曾让日本制药业 8 级地震
中国仿制药一致性评价的大幕已经拉开，对于 2018 年的大限，业内人士普遍感到不乐观，以至于业内已经有些人士认为，至少有一多半的仿制药文号会因为难以过关而退出市场。
相比之下，邻国日本也经历过药品一致性评价的过程。日本的说法是「药品品质再评价工程」。
从平成 10 年开始正式实施这一药品品质再评价工程，所谓平成 10 年即 1998 年。这项工作在日本国内从 1998 年一直延续到 2011 年，在此期间，共评价了 706 个化学药，1362 个制剂规格，最后批准通过 4000 多个批准文号。
通过「药品品质再评价工程」，极大地促进了日本仿制药企业对于生产工艺与处方的深入研究，大幅度提高了仿制药的品质，通过对体外溶出度的严格要求，促进了整个产业链的发展与提升。
日本的仿制药长期受制于国家实行的全民健康保险制度，面对不断增长的老龄化人口，政府迫切需要降低医保支出成本，希望仿制药能够得到更大范围的应用。
2002 年 6 月，日本厚生劳动省发布通知，要求全国医院尽可能使用仿制药。2007 年，厚生省在其宣布的《促进仿制药用药安全行动计划》中制定了一个目标，要求把仿制药的市场份额从 2007 年 9 月的 18.7% 提高到 2012 年的 30%。而在 2011 年为止，仿制药的份额已提高至 23.1%。
日本再评价进行得比较顺利，其重要原因和当时日本制药业的发展水平比较高密切相关。日本仿制药企业数量并不多，日本仿制药主要面向国内市场，规模相对较小。因此，仿制药作为并不算大的产业，顺利完成了一致性的评价。
日本的再评价工作有着一定的借鉴意义。毕竟，日本已经从技术上探索出来，体外溶出度试验与体内生物等效性试验（BE）可以成为可靠的再评价手段。
关注仿制药质量从 70 年代开始
虽然日本药品品质再评价工程于 1998 年正式推行，但第 1 次大规模的药品再评价工作始于 1971 年，当时是对 1967 年 9 月之前批准上市的药品进行有效性再评价。
第 2 次评价工作始于 1984 年, 对 1967 年 10 月至 1980 年 3 月期间批准上市的药品进行质量一致性再评价。
第 3 次即是 1998 年开展的日本药品品质再评价工程，对口服固体制剂仿制药进行质量一致性和有效性再评价。
此项工程肩负着对日本药品市场进行优胜劣汰的使命，从一定意义上，促使日本制药企业对制剂工艺不断深入研究，大大提升了药品质量，为日本制药企业进军国际市场奠定了基础。
第二次世界大战结束后，日本社会组织能力跌入低谷，日本国内大规模爆发伤寒、结核等传染病。加之寄生虫感染、营养不良等问题，社会对药品表现出巨大的需求量。
日本医药产业因此迎来一轮高速发展浪潮，出现大量本土制药企业。医药产业的产值从 1945 年的 3 亿 3500 万日元迅速增长，到 1960 年已达到 1760 亿日元。然而，优秀药品出现的同时，也造成民众对药品的过分依赖，药品滥用成为风潮。
以 1961 年的沙利度胺事件为首，日本又接连发生了「安瓿感冒药」，「斯 蒙症」等严重的药害事件，民众对提高药品安全性呼声强烈。
1967 年起，日本政府利用行政手段，开始从生产、运输、销售到临床副作用监测等各个领域对药品的安全、有效和质量进行监管。
但在 70 年代，日本制药业依然处于比较鱼龙混杂的阶段，在 1971 年，厚生省《药效问题座谈会报告书》中指出:「有生产许可的药品有 10 万余种, 其中还在销售的药品为 3 万余种」。
在 1993 年 5 月，日本召开了关于仿制药的重要会议，即「21 世纪医药品如何发展」的座谈会。在这次会议上达成了三项重要的共识：即面临真正的老龄化社会, 推测国民医疗费用将上升；对于原研药的仿制提供了低价药品，可减轻国民负担；仿制药可以促进医药市场的竞争，具有平衡药价的优点。
1994 年 9 月，日本颁布《新药品标准及试验方法设定相关指导原则》，其中增加了对片剂等的溶出试验要求。1997 年颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》，对溶出试验进行了更加严格细致的规定。
探索一致性评价技术标准
1998 年，日本厚生劳动省正式制定了保证仿制药质量的对策，决定通过溶出试验对于仿制药中的口服固体制剂进行质量再评价。 按照 1997 出台的文件，厚生劳动省通知制药企业，要求根据溶出试验进行质量再评价。如果仿制药与原研药具有完全相同的溶出效果，认为质量同等性可以得到保证。通过在批准文件中规定溶出试验，从而保证内服固体制剂的质量。
各企业开展试验，厚生省对试验结果进行审批，公布各品种的溶出试验，进行更高质量的药品质量管理。在此基础上，日本厚生省还安排了第三方复核，从而对于已经过关的药品进行不定期的质量核查，并且将试验方法和结果汇编为「医疗用医药品品质情报集」（即 FDA 发布的 orange book）进行公布。
日本再评价也面临着跟中国一样的问题，即参比制剂问题，即评价标准是参考体外溶出曲线还是 BE 试验？
对于参比试剂的问题，日本的办法是原研药企业对于一致性评价并非袖手旁观，即他们需要初步拟订相关品种的溶出度试验方法，并给出 4 种不同 pH 溶出介质中的溶出曲线，作为参照。
在此基础上，日本国立医药品食品卫生研究所在药品品质再评价工程中负责具体技术细节和指导工作。对原研企业提交的溶出度试验方法、试验条件进行修正、复核后公示。具体检验工作则由各地方药品检验所承担。
中国仿制药一致性经过一种争论，即是仅仅需要体外溶出就能完成评价，还是需要 BE 试验。当然我们现在的要求是体外溶出试验和 BE 试验都要做。
日本的情况是，厚生省在 1985——1986 年开设了厚生科学研究班, 「关于日本药典溶出试验的设定基准和试验条件的研究」，对溶出试验的基本问题进行了研究。
在这一研究班上，所有的专家都认为，进行仿制药一致性评价，体外溶出曲线试验和体内的生物等效性试验，是无法建立相关性的，于此同时，通过溶出试验防止生物学不等效也具有可能性，最后研究结论：在防止生物学不等效方面，应该推荐溶出试验的应用。
日本「药品品质再评价工程」就是溶出度评价作为主要的手段。体外溶出度试验与体内生物等效性试验（BE）相比，具有干扰少，灵敏度高，操作简便，花费少等优点，而且要实现仿制药一致性的长期监管不可能采用体内生物等效性试验，只能依靠体外溶出度试验。
另外，药品的生物等效性也是在全面的体外溶出度试验基础上进行的，全面的体外溶出度实验室体内生物等效性的充分保障。采用溶出曲线评价药物的一致性具有很强的实践意义，符合国际惯例。如果原研药和仿制药的溶出速率全面相似，则两者的生物利用度差异必将得到极强的控制。
采取简易便宜的评价方法，仿制药企业迅速开展一致性评价，这样的政策比我国显得更加宽松。但是，并没有因此减低难度。
据统计，当一致性评价完全完成之后，在 2003 年，日本医药情报中心收载的日本国内流通处方药约 1. 9 万个文号，其中保险适用药品文号约有 1 . 5 万个文号。相比，70 年代，减少了 10 倍。 品种数量减少的同时，制药企业的数量也大幅减少。1975 年，日本制药企业为 1359 家；2011 年，其数量减少到约 300 家。其中主要生产处方药的厂家约为 100 家，而主要生产仿制药的企业仅为 20 多家。
本文经艾美仕授权转载
对于此文，丁香园资深站友谢沐风老师发表了其高见。
看罢文章、深有感触，解读如下，以飨众人：
原文1：
日本的再评价工作有着一定的借鉴意义。毕竟，日本已经从技术上探索出来，体外溶出度试验与体内生物等效性试验（BE）可以成为可靠的再评价手段。
解读：
此时进行的 BE 试验，是企业做不到体外溶出行为一致（做到即通过评价）、自我提出挑战时的情形。此时，日本专家会根据体外哪一条溶出曲线不一致，要求企业有针对性地选择 BE 试验受试者（如胃酸缺乏小伙子），以切实体现体内外-关联性。
原文2
此项工程肩负着对日本药品市场进行优胜劣汰的使命，从一定意义上，促使日本制药企业对制剂工艺不断深入研究，大大提升了药品质量，为日本制药企业进军国际市场奠定了基础。
解读
「仿制制剂多条溶出曲线均需与原研制剂一致」的要求、可极大地促使企业对制剂工艺和处方的深入研究，最终使得仿制制剂内在品质无限趋近原研制剂，甚至变成了「复制药」、而非「仿制药」。
原文3
1997 年颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》，对溶出试验进行了更加严格细致的规定。
解读
本人 2004 年 2 月回国后，历时 2 年多编译了该《指导原则》（比我国现今的《指导原则》详尽 4~5 倍），其中最大的精髓便是「如何测得原研制剂多条特征溶出曲线，即关键的、有区分力的曲线」，因为这些曲线才是原研制剂的「那根筋」，这些曲线才能撬动仿制制剂的深度开发。
2009 年伊始本人开办「丁香园-溶出度专栏」（网址见下），就是以《该指导原则》的 7 万多字编译内容为主体、编撰而成。
丁香园-溶出度专栏：
http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/topic/15519280
但遗憾的是：彼时整个业内都沉浸在「创新药研发」和「杂质研究」中，无人重视仿制药、甚至鄙视溶出所能发挥的作用。
现今，随着整个行业认知的不断提升，相信众人会逐渐意识到日方当年的作法是极为科学理性、值得我们学习与借鉴的。
现再次将日本的《仿制药生物等效性试验指导原则》附上。（进入Insight数据库公众号回复「指导原则」即可下载）
原文4
对于参比试剂的问题，日本的办法是原研药企业对于一致性评价并非袖手旁观，即他们需要初步拟订相关品种的溶出度试验方法，并给出 4 种不同 pH 溶出介质中的溶出曲线，作为参照。在此基础上，日本国立医药品食品卫生研究所在药品品质再评价工程中负责具体技术细节和指导工作。对原研企业提交的溶出度试验方法、试验条件进行修正、复核后公示。具体检验工作则由各地方药品检验所承担。
解读
首先原研企业按照上述《指导原则》剖析自我样品的多条特征溶出曲线，由于《指导原则》撰写得十分详尽，使得企业可按图索骥、循序渐进，绝不敢囫囵吞枣。
倘若出现个别企业故意隐瞒关键溶出曲线、糊弄了事的情形，由于有「日本国立医药品食品卫生研究所（即日本中检院）药品部的专家」审核把关，也会被勒令重新剖析测定的。
再加上还有其后的公示环节——欢迎仿制药企业来电来函、献计献策（仿制药也可购买来原研予以剖析），所以经这样一番研究与反馈后，便可获得一个「各方认可」的原研制剂最为关键的那几条溶出曲线了。
随后，仿制药企业去二次开发——改处方改工艺，只要做到各条曲线均与原研一致即可。
原文5
日本「药品品质再评价工程」就是溶出度评价作为主要的手段。体外溶出度试验与体内生物等效性试验（BE）相比，具有干扰少，灵敏度高，操作简便，花费少等优点，而且要实现仿制药一致性的长期监管不可能采用体内生物等效性试验，只能依靠体外溶出度试验。
解读
溶出对于品质的长期监管是至关重要的，尤适用于我国。本人在日本中检所进修期间，导师就曾多次带我进行市场抽查样品的多条溶出曲线测定工作。
这一要求犹如「紧箍咒」，迫使企业对工业药剂学的每一细节研究透彻、把握到位，否则就有可能出现某 1 批号的样品溶出曲线偏离，导致该批号样品全部作废的恶果。
原文6
另外，药品的生物等效性也是在全面的体外溶出度试验基础上进行的，全面的体外溶出度实验室体内生物等效性的充分保障。采用溶出曲线评价药物的一致性具有很强的实践意义，符合国际惯例。如果原研药和仿制药的溶出速率全面相似，则两者的生物利用度差异必将得到极强的控制。
解读
这系指从无到有的仿制药研发，依然是：首先进行体外溶出比对研究，应尽可能一致，随后再去做 BE 试验，如体外溶出做得十分详尽周全，日本甚至给予鼓励政策：仅做 9 例受试者即可。
就是因为「得到了极强控制」，他们的「裁判员」才敢于做出「艺高人胆大」的决定。
原文7
采取简易便宜的评价方法，仿制药企业迅速开展一致性评价，这样的政策比我国显得更加宽松。但是，并没有因此减低难度。
解读
「并没有因此减低难度」系指：为做到多条溶出曲线均分别与原研制剂一致，对于某些品种而言是极具有难度的（就是本人常讲的那「五类制剂」—— 难溶性药物、肠溶制剂、缓控释制剂、治疗窗狭窄药物制剂、pH 值依赖性制剂），甚至比 BE 试验难多了（因为 BE 试验用小伙子作为受试者），想必制剂人员应有切身体会……
小结
本人 13 年前在日本国家药检所进修时，当洞悉他们的作法后彻底惊呆了！该国能将工作做到如此精巧缜密、并切中要害，不禁惊叹于那些专家的聪明才智与敬业精神，这直接导致了本人在工作理念上的脱胎换骨，最终在技术上的提升已是水到渠成、无师自通。
愿与众人共勉！
谢沐风随笔于 2016 年 5 月 12 日
本文经作者授权转载
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