去年 CFDA 临床核查风波还未完全平息，如今仿制药质量一致性评价工作也随着昨日第 105 & 106 号公告的发布正式落地。该项工作已确定采用以生物等效性试验（BE 试验）作为主要评价手段，面对该试验不能再造假、价格近半年飙升数倍的情况下，「如何提升试验成功率」成为近期研发界最为热门的话题与焦点之一。
关于破解方法，上海药检所谢沐风老师早在 11 年前就已给出答案，那就是 —— 溶出，这也是谢老师 13 年前赴日本国家药品检验所进修学来的「真经」。
让我们一起静心学习此文，希望对您有所帮助与启迪。
（本文经授权转载自「医药经济报」公众号 2015 年 11 月 16 日推送的微信文章；并经谢老师再次修改完善后隆重刊出，故定义为「2.0 版」）
BE 试验不能造假，药企如何应对？
2015 年 11 月 11 日「爆买狂欢夜」，对于制药行业而言是不平凡的一晚。当晚约 21 点 CFDA 官网上发布「关于 8 家企业 11 个药品注册申请不予批准的公告 (2015 年第 229 号)」。公告发布后瞬间点燃整个行业，众人终于切身感受到：毕局长自本年度 2 月初上任以来所推行的疾风暴雨般改革措施和大刀阔斧的一系列政策落地，不再像以往那样不愠不火、不痛不痒，而是真刀真枪地贯彻实施了，这真是「三十年未有之巨变」，在此由衷为毕局长点赞！
公告颁布基本杜绝 BE 试验造假
关于国内 BE 试验几近没有失败的「内幕」，笔者早在十多年前便有耳闻，且后来被多位同仁「指教过」路线图：
第一步：药审中心 (CDE) 虽然于 2011 年 4 月明确要求：仿制制剂体外多条溶出曲线必须达到与原研制剂一致性方可申报，但由于未要求药检所复核（目前仍是仅检验质量标准中的「三个 1」：1 个介质、1 个时间点、1 个限度），所以很多申报资料均是「报喜不报忧」、甚至大胆造假，导致高水平的制剂研发人员无用武之地。
更为「扼腕」的是：由于原研制剂多条特征溶出曲线（即关键的、有区分力、有体内外相关性的那几条溶出曲线）是企业自我剖析，再加上我国的《溶出度试验指导原则》极为简单笼统，所以剖析结果可谓五花八门、自说自话（CDE 审评员根本不会深究），这也直接导致了制剂研发难易程度的大相径庭、甚至天壤之别。
第二步：「待拿到临床批件去开展 BE 试验更是没有失败的」早已成为业内路人皆知的「潜规则」。甚至个别认真严谨的临床试验机构告知委托方失败后，委托方竟然回复「有病啊！」，随后拒付尾款，另寻他处。
第三步：部分国产仿制药对于部分患者呈现出安全无效的情况，终于在 2011 年下半年引起官方正视与面对，使得《国家药品安全「十二五」规划》中最为耀眼的「仿制药质量一致性评价工作」应运而生、并引起波澜。
所以，笔者常常被告知：「您从日本学来的『多条溶出曲线比较法』确实可促进仿制制剂开发与品质提升，但由于以上环节存在巨大漏洞，故无用武之地、沦为一纸空谈」，让本人倍感无奈与蹉跎~
现今，随着该公告的颁布，想必今后不会再出现以往那种大面积的 BE 试验造假行为了（但未来、也许依然不乏有铤而走险者，「因为越是涨价、就越值得去冒险」）。
应对：溶出行为一致可大幅提升 BE 试验成功率
接下来的问题便是：随着近期该试验费用数倍的暴涨，如何尽可能 1 次性成功? 或是首次失败后如何去完善仿制制剂处方与工艺，使得第 2 次试验能顺利通过? 想必是所有研发者关注的焦点与期待。
● 目前一种流行的观点是：采用人体预 BE 试验（动物试验意义不大、且价格不菲）。
●设想一下：如果仿制制剂处方与工艺开发需 N 次、费时费力-价格昂贵的预 BE 试验才能完成（甚至是快递到印度去验证）
●笔者估计：CRO 和临床基地都将赚得盆满钵满、乐不可支了（但对行业长远发展毫无裨益）；反之，药企的制剂研发人员必将寝食难安，老总们甚至会「排队跳楼」了，哈哈~~
其实，本人早在 11 年前便发表文章「改善溶出度评价方法、提高固体药物制剂水平（《中国医药工业杂志》2005 年第 7 期）」，2009 年伊始在创办丁香园-溶出度专栏时更是开宗明义地指出：
您只要做好体外溶出比对研究，便可极大地提升 BE 试验成功率，甚至可轻而易举地达到「十拿九稳」，即便对于那五大类最具制剂开发难度的品种也完全适用「难溶性口服固体制剂、肠溶制剂、缓控释制剂（前提是制剂机理一致）、pH 值依赖性制剂、治疗窗狭窄药物制剂」。
该溶出度比对研究系指按照《日本仿制药生物等效性试验指导原则》中所述「日本药监局 1998 年颁布、比我国现今的《指导原则》还要详尽 5 倍之多」，再结合日本药审中心（PMDA）网站上每 1 个品种的《仿制药研发申报资料概述（即日本 IF 文献）》中溶出度具体比对研究（均是按照《指导原则》进行的）去开展的，绝非是按部就班、循规蹈矩的 4 个介质，更不是照搬照抄既有质量标准中的试验参数去进行。
这也是本人当年在日本国家药检所进修时学到的精髓内容、也是日本药监局在仿制药审评与监管等环节迄今为止在全世界仍独树一帜、独辟蹊径的作法。
至于欧美是否采用，公开文献未有报道；但从《ICH 指导原则》推出至今已 16 年却依然未有《溶出度试验指导原则》和 欧美公开的文献（《各国药典》和《FDA 溶出曲线数据库》）与 进口质量标准中的溶出度试验参数绝大部分均无区分力的现状来看，不禁让人浮想联翩，「烟雾弹」否？
「实践是检验真理的唯一标准」：希望制剂研发人员能按以上思路先做好溶出、再去做 BE 试验，便会有切身感受、直至恍然大悟。
同时，当未能将体外溶出行为一致性研究透彻，冒然开展首次 BE 试验铩羽而归时，切勿气馁。
笔者相信：您肯定可在某个溶出度试验条件下找到两者的显著性差异（就采用转篮法与桨板法即可），随后再继续完善制剂工艺与处方，使该条件下的溶出行为也与原研制剂一致后再去做第 2 次 BE 试验，便可信心满满、轻松愉悦地等待成功的消息了；而不至于像赛马赌博似的焦虑。既然如此，「早知今日、何必当初」呢，呵呵~~
其实，在有区分力的溶出度试验条件下、做到仿制制剂多条溶出曲线均与原研制剂一致的难度，有时是远远大于 BE 试验的 —— 因为目前国内 BE 试验均以年轻力壮的男性作为受试者，是最佳的人体环境与状况，也就是最低要求，所以取得该实验的成功易如反掌。
而实际情况是：中老年人体内环境与年轻力壮者相差甚远 (胃肠道蠕动强度弱、pH 值不规律等)，而现阶段又无法采用此类人群作为 BE 试验受试者主体，所以 BE 试验是具有相当局限性的。
因此，为弥补 BE 试验不足，目前唯有通过严格的、富有针对性的溶出度试验要求才能促进仿制制剂的深入开发，使得内在品质无限趋近原研，最终实现临床上全面替代原研、而非「山寨」。
同时，还可使企业将花费到数次 BE 试验的高额研发费用用在工业药剂学开发上、用在将自我产品的批批与片片质量均做到与原研制剂一致上，从而实现业绩的实质性增长，促进行业的长治久安与蓬勃发展；并摈弃掉「毕其功于一役 —— 只要 BE 试验通过即万事大吉」的走过场行为与思维模式。
这就是「溶出度试验」作为撬动整个口服固体制剂产业所能发挥出的「四两拨千斤、牵一发而动全身」的杠杆作用。
考验：如何保证工业化生产一致？
还有一个、我们无法忽视的关键点是：如何确保未来商业化生产的批批样品的片片质量均能与 BE 试验用样品保持一致；也就是说，如何杜绝申报单位在实验室里「精工细雕」出几千片后遴选出最为优良的 200 片去做 BE 实验？
因为小试规模做到多条溶出曲线与原研制剂一致很简单，难的是：工业药剂学放大后还能做到一致。因为：工业化生产规模下的「一致」才是本行业作为「高端制造业」的真正体现。据笔者了解，发达国家药监局均是要求仿制制剂申报时的「起板数」不得少于 10 万单位，而我国 CDE 呢？
解决以上问题当然不可能依靠 BE 试验，因为药厂质检科是不可能养活 18~24 个小伙子，每次生产完后让这群人服用、抽血验证的。答案依然是 —— 溶出！
以上这些问题的解决，仍将继续考验着我国 SFDA 的执政者、领导者与专家团队的魄力与智慧，拭目以待！
作者：谢沐风
作者简介：本科专业（五年制日语药学）；1998 年工作；2003.8 ~ 2004.2 赴日本厚生省国立医药品食品卫生研究所药品部进修学习，师从《日本药品品质再评价工程》总设计师和技术负责人，回国后始终致力于国产仿制药的品质提升。
随笔于 2016 年 5 月 22 日
延伸阅读：对「日本仿制药一致性评价也曾让日本制药业 8 级地震」一文有感
