未来，小分子药研发还能否保持主导地位? 生物药能否取而代之? 口服剂型更为便利，为什么 2016 年注射剂药物占比还在增加? 靶标蛋白数量之于创新，意味着什么? 本文就一些热点问题进行探讨。依然以 Pharmaprojects/Pipeline 数据为基础进行分析。
1. 小分子药 PK 生物药：小分子药仍然主导，但地位动摇
根据在研药物来源的不同，可将全球在研药物分为化学合成小分子药物、生物制品和天然来源药物三类，也可将这些类别进一步细分。
对于行业在宏观层面是倾向于小分子药物还是生物制品发展这一问题，还是值得探讨的。
虽然化学合成小分子药物的开发难度逐年增加，该类在研药物数量增长的可持续性存疑，但毫无疑问，化学合成小分子物质仍是候选药物的最主要来源，多年来该类药物占比均超过 50%。未来一段时间内，化学合成的小分子药物仍将在新药研发物质来源方面占据主导地位，2016 年该类药物数量增幅为 11.3%，与全球在研药物数量增速基本相当。
正如我们所看到的，小分子药物依然占据主导地位，但生物制品的增速亦不能小觑，至于其未来能否逐渐取代小分子药物的位置，目前尚不可知。通过对 1995-2016 年相关研究数据进行分析后发现，传统的新化学实体药物的地位正在动摇。
生物制品自上世纪 90 年代出现，之后一直保持稳定增长，自 2010 年以来，虽然生物制品的发展在一定程度上得到了推动，但增长仍较为缓慢。而在过去的一年多时间中，生物制品得到了较为快速的发展。
截至目前，生物制品在全球在研药物整体中的比例已超过 33%，其跳跃式增长格外引人注意。从过去 20 多年的数据来看，目前在研生物制品的数量较 1995 年的数据几乎增长了一倍，表现还是值得肯定的。
从在研药物数量增幅来看，单克隆抗体类药物数量增速相对较快，2016 年其增幅高达 15.7%。但是，最引人注目的药物类别还是细胞治疗药物。自体（增幅为 25.9%）、异源 （23.4%） 和普通 （110%）细胞疗法，其在研药物数量平均增速可达 47.2%。从这些数据不难看出，与细胞疗法相关的药物可能会成为未来新药研发的明星产品。
2. 给药途径 PK：在研注射剂占比增加
从在研药物给药途径的相关数据来看，2016 年在研药物给药途径排名居前五位的剂型包括注射剂 （数量为 4575）、口服药物 （3181）、外用药 （507）、吸入剂 （393） 和眼科用药（189）。
从市场占比来看，注射剂药品的占比已从 2015 年的 47.4% 增至 50.0%，而口服制剂的占比略有下降，已从 2015 年的 36.6% 降至 34.8%。2016 年外用药 (5.7% vs 5.5%) 和吸入剂 (4.6% vs 4.2%) 的占比也出现了小幅下滑。
从数据来看，目前在研的注射剂药品要多于口服制剂。尽管对于多数患者和行业，口服给药途径均更为适宜，但是生物大分子药物一般都是通过注射途径给予，疗效和靶向性相对会更高一些，而生物制品的快速发展也使注射剂药物占比进一步提高。
从吸入性胰岛素的市场接受度来看，至少从目前情况来看，没有哪种剂型比注射剂更适合作为生物大分子药物的给药剂型。
3. 作用机制 PK：免疫肿瘤势头猛，有望出大成就
从在研药物的作用机制来看，目前排名居前五位的作用机制包括免疫刺激剂 （1704个）、抗癌免疫疗法 （399个）、免疫抑制剂 （221个）、血管生成抑制剂（181个） 和细胞凋亡刺激剂 （132个）。通过对在研药物作用机制的分析，可使我们深入理解在研药物的开发策略以及新的疾病治疗方式。
抗癌免疫疗法为 2015 年初新增加的作用机制分类，目前其排名已升至第二位。该类别代表了一类新兴的给药策略，即免疫肿瘤药物。目前已发现，该类药物可被引入人体自身免疫系统以治疗癌症，并且可利用人体中一系列的靶标。目前包括大约 40 种不同的药理机理，例如 PD-1 拮抗剂、TIM3 拮抗剂以及一系列 CD 细胞亚型拮抗剂。
该类别已有大约 400 种在研药物品种，以及一些处于早期的候选药物。抗癌免疫疗法的发展表明，对于一个长期处于品种积累及发展策略选择阶段的行业，有些新进展可能会掀起一场研发风暴。目前免疫肿瘤学发展势头十分迅猛，未来很有可能创造出与化学合成小分子药物所产生的类似成就。
值得注意的是，排名居前五位的作用机制都是较为宽泛的作用类别。排名较为靠前的作用机制类别包括 CD20 拮抗剂 （排名第 39 位） 和 PD-1 拮抗剂 （排名第 70 位）。预计到 2017 年，这些现状将会得到一些改变。
4. 靶标蛋白 PK：数量激增，代表创新加速
从药物作用的靶标蛋白来看，疼痛的主要作用目标——阿片μ受体，仍是在研药物最主要的作用部位，2016 年其在研药物数量与 2015 年数据一致，均为 156 个; 糖皮质激素受体仍然位居第二位; 肿瘤坏死因子、前列腺素氧化环化酶 2(COX-2)、Her-2 则分别位列第三至第五位。
在 TOP 10 药物靶标蛋白中，增幅较为明显的靶标主要为癌症靶标，包括 Her-2（排名第 5 位）、表皮生长因子 (EGF) 受体（第 6 位）、血管内皮生长因子 VEGF-A（第 9 位）。
当前的研发线中，所有在研药物所涉及的靶标蛋白共计 1518 个，而截至目前已确定的靶标蛋白数量累计达 2752 个。
一年中新增靶标蛋白的数量，可以作为衡量新药研发行业创新程度的一个重要指标。在过去的 12 个月中，该行业新增靶标蛋白数量为 113 个，较去年的数据 （77个）有显著提高。2013-2015 年的靶标蛋白数量明显提升，表明行业药物创新速度正在逐渐加快。
5. 上市路径 PK：选择适宜路径加速上市
从各方面数据来看，制药研发行业正在不断壮大，研发产品线正在进一步扩张，且未见到减速或逆转的信号。但是，关于制药行业研发创新难度不断增加的认识，却是众多业内人士所认同的。对于采用何种措施可使药物更快速地进入市场，并且获得更佳的利润回报，是业内企业家最为关注的问题。
目前，全球用于加快药品审评的措施主要有获得孤儿药身份和快速审评药物资格两种。2013-2015 年统计数据显示，获得孤儿药和快速审评药物资格的药物数量逐年增加，孤儿药数量已从 2013 年的 299 个增加至 2015 年的 394 个，快速审评药物数量已从 2013 年的 50 个增加至 2015 年的 182 个。
总体来说，当前药品快速审评机制主要是将重要药物更快速地推向市场。这些制度包括美国目前施行的快速通道、优先审评、加速审批、突破疗法、灵活的临床开发计划和合格传染病认证产品 (QIDP) 资格等制度，欧盟施行的加速审评制度，以及英国施行的突破性创新药物 (PIM) 制度。从当前现状来看，对于药企而言，所有这些制度和策略都变得更加具有吸引力。
但是，行业中出现更多罕见病和孤儿药，与付费者对高药价的接受意愿之间，出现了越来越大的矛盾。归根结底，其实就是愿意为医疗健康水平的提升以直接或其他方式提供多少支持的问题。
当前，伴随国家医保费用支出的增大，可获得的研发机会也在增多。制药行业的持续繁荣需要更多新的明星产品推动，但制药公司也会面临前所未有的商业和成本压力，进而对研发创新带来更多不确定因素。
值得庆幸的是，为了降低新药研发过程所具有的固有风险，提高研发回报率，国内新药研发企业近年来愈加重视理解全球在研新药发展的特点，并结合企业自身发展的优劣势特点，进而做出合理的判断和选择。
