对慢性肾脏病（CKD）和结核（TB）之间关系的认识已超过 40 余年，但是对两种疾病之间的相互作用还知之甚少。透析和肾移植患者似乎有更高的感染 TB 的风险，这部分与他们的免疫抑制状态有关，也部分与他们的社会经济状况、人口学特点和合并症有关。
随着 CKD 逐渐成为中低收入国家一个重要的公关卫生问题，TB 和 CKD 之间的关系值得进一步更深入的研究。许多文章，尤其是来自高收入国家的文章，已经报道了 CKD 人群中感染 TB 的情况。
但这些研究者更多的关注于感染 TB 的危险因素、治疗结果和筛查试验在透析和肾移植患者中的效能，而很少有人关注到整体 CKD 的流行病学对全球 TB 感染的流行病学的影响。同时，TB 筛查试验和诊断试验的效能在 CKD 患者中并不理想，指导临床的证据也很有限。
未来几年，TB-CKD 将会成为更加严重的临床和公共卫生问题。在这篇短小的综述里，来自英国剑桥大学疾病控制中心的 Johnston 教授等研究了 CKD 和 TB 这两种疾病的流行病学关联，并在肾移植患者、透析患者、非透析的 CKD 患者中回顾了目前强调 TB 筛查试验和正规治疗的证据和指南。文章发表于 2016 年的 Kidney International 杂志上。
全球 CKD 流行病学情况
估计全世界范围内 CKD 的发病率在 8%～16% 之间，近年有所增长。1990 年至 2010 年期间，全球死亡病因的名单中，CKD 从第 27 位上升至第 18 位。由于对 CKD 定义的不同和来自中低收入国家的流行病学信息有限，这些估计的发病率和死亡率并不能准确反映全球 CKD 负担的真实情况。
CKD 似乎不成比例地影响着那些获得医疗资源途径有限的贫困和边缘化人群。这可能是由于贫穷对 CKD 的直接影响，或者由于医疗负担与贫困相关的疾病如 HIV、糖尿病和高血压的间接影响。
世界范围内，预计终末期肾病（ESRD）接受肾脏替代治疗的患者数量>260 万，80%ESRD 患者生活在高收入国家。许多中低收入国家缺乏登记系统，使得准确估计 ESRD 的发病率很困难。目前，接受治疗的 ESRD 患者似乎在台湾地区、日本和美国最多。
接下来的十年里，预计全球 ESRD 发病率会急剧增加。增长最快的地区预计是伴随经济快速增长的中低收入国家，如印度和中国。因为这些地区开始出现人口老龄化、疾病谱转为非传染性疾病如糖尿病和高血压等慢性病。看来 ESRD 患者的人数大大低估了全球 CKD 的负担，非透析 CKD 阶段的发病率超过 ESRD 发病率的 50 倍。
全球 TB 的流行病学情况
TB 仍旧是世界范围内感染性疾病发病率和死亡率的主要原因。自从 1990 年以来，TB 的发病率和死亡率分别显著降低了 41% 和 45%。但是还需要做大量的工作来根除这一可防可治的疾病。
为了加快降低 TB 的发病率，世界卫生组织（WHO）发起了一项 2015 年全球终结 TB 的活动，旨在 2035 年前达到每百万人口少于 100 个结核病例发病率的目标。对于 TB 发病率低的地区（通常是高收入国家），WHO 设定的目标值较低—在 2035 年前达到每百万人口少于 1 个结核病例。
TB-CKD 的病理生理机制
从病因学角度来讲，与 CKD 有关的免疫缺陷似乎是多因素造成的。晚期 CKD 与氧化应激、炎症反应、25 羟维生素 D 缺乏和营养不良有关，伴随着包括 B 细胞、T 细胞、中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞在内的大量免疫细胞的功能异常。免疫系统功能的改变早在 CKD3 期就开始出现了，随着肾功能恶化而恶化。
细胞免疫受损状态持续到进入透析阶段，使患者容易罹患感染性并发症。活动性结核病是一种传染性疾病，可能在最近暴露于 TB 或潜伏期感染的 TB 重新激活之后，从结核分枝杆菌感染进展而来。肾移植受者同样有感染活动期 TB 的高风险，部分与移植后使用特异性针对 T 细胞免疫的免疫抑制药物有关。
透析患者感染 TB 的风险
许多基于住院患者的队列研究和区域性登记性研究已经报道了血透和腹透患者 TB 感染的风险增高。高质量的流行病学研究估计透析人群较普通人群 TB 风险增加了 3-25 倍，而最近的荟萃分析估计透析人群较普通人群未校正的合并的比值比 RR 是 7.7。风险增加似乎部分是由于人口学特点而不是透析状态本身。
在校正了人口学变量后，合并的比值比 RR 降低至 3.6。出生的国家似乎是透析人群 TB 感染风险一项尤为重要的因素。
有活动性 TB 感染的血透患者对透析单元中的其他患者和医护工作者具有潜在风险。如果没有有效的活动性 TB 病例的筛查试验和检测手段，透析可能变为 TB 持续传播的手段。
肾移植受者感染 TB 的风险
肾移植受者 TB 感染的风险同样较普通人群增加 3~24 倍。在一项荟萃分析中，肾移植受者较普通人群 TB 感染的合并的未校正的 RR 值是 11.4。像透析患者一样，肾移植受者中大部分 TB 病例似乎是来自于潜伏性结核杆菌的重新激活。然而，也有来自供者器官的传播病例报道以及肾移植项目中院内感染的病例报道。
非透析的 CKD 患者感染 TB 的风险
CKD 相关的免疫缺陷的病理生理机制提示早期 CKD 同样也是 TB 感染的危险因素。然而，目前还没有在非透析 CKD 人群中评价 TB 感染风险的研究。
了解 CKD 分期与 TB 感染风险之间的关系对我们理解全球 TB 流行情况有显著影响，也会对在 CKD 中筛查 LTBI 杆菌和制定预防性治疗策略有显著影响。探讨 CKD 与 TB 感染之间的关系需要严格的流行病学分析，然而两者之间的关系往往被包括糖尿病、HIV、免疫抑制药物、生活方式和社会经济因素在内的多种变量混杂因素所影响。
糖尿病是一项尤其重要的因素，因为它使个体感染 TB 的风险增加 3 倍，目前全球 15% 的 TB 病例有糖尿病。社会经济状态同样也是一项重要的混杂因素，因为 CKD 和 TB 都不成比例的影响那些获取医疗资源途径有限的贫困个体。
透析和肾移植患者中 TB 感染的临床表现
透析和肾移植患者中 TB 感染的临床表现通常很隐匿不典型。患者常常出现全身性症状，如发热、厌食和体重减轻。这些症状可能与尿毒症的症状相似并导致延误诊断。在高达 60%~80% 的患者中可能出现肺外疾病的症状，包括播散性疾病。
接受腹膜透析的患者，TB 相关的腹膜炎发生时表现为典型的发热、腹痛和透析液浑浊。TB 相关的腹膜炎的试验室检查结果具有非特异性，透析液细胞分类检测结果可能以淋巴细胞或多核中性粒细胞为主。这些因素以及 TB 相关腹膜炎的隐匿起病，常常导致诊断延误。在所有细菌培养都阴性的腹膜炎病例或培养阳性但对合适抗菌素治疗效果不佳的病例中应考虑到 TB 相关腹膜炎的可能。即使在缺乏其它提示 TB 感染的临床症状或体征时也要考虑到 TB 相关腹膜炎。
医生应该注意到潜在的不寻常的表现和 TB 在 CKD 患者中的定位，并且应该在表现为非特异性全身症状的患者中考虑到 TB 感染的可能。不典型的临床表现和诊断延误导致这些人群的死亡率居高不下，从 17%~75% 不等。
在 CKD 患者中筛查 TB
在 ESRD 人群中筛查 TB 基于 2 个目的：
1. 筛查能在病程早期发现无症状或症状轻微的活动性 TB，减轻患者的死亡率，阻止 TB 传播蔓延。
2. 筛查还能发现潜伏期结核（LTBI）感染，能对高风险的患者开始预防性治疗，阻止发展为活动性疾病，从而避免低危个体治疗的并发症。
在 ESRD 患者中全面的筛查 TB 应该有赖于病史、体格检查、免疫分析和胸部影像学检查。所有这些筛查手段对于准确诊断活动性 TB 和 LTBI 都很有帮助，因为 ESRD 人群的血清学检查结果不可靠，胸部影像学结果经常异常、患者经常自诉与活动性 TB 相似的呼吸道持续性非特异性的症状。LTBI 感染的主要筛查手段是免疫分析，包括传统的结核菌素皮肤试验（TST）和较新的γ干扰素释放试验（IGRAs）。
TST 是一项廉价的检查，证据的基础很强，但是在 ESRD 人群中较在普通人群中假阴性率高。TST 受限的另一个原因是如果之前接种过卡介苗，结果的假阳性率很高。最近，发明了一种新的检测方法-IGRAs。该法主要是检测结核分枝杆菌抗原特异性的免疫反应。有两种商品化的 IGRAs：TSPOT（英国）和 Quantiferon Gold in Tube（澳大利亚）。在疑似 LTBI 的许多人群中检测 TB 的敏感性和特异性都有所提高。
不幸的是，TST 和商品化的 IGRAs 在晚期 CKD 患者中对活动性 TB 的预测价值都有所受限。已有几项横断面的研究通过观察结果的阳性率和 LTBI 临床危险因素，评价了 TST 和 IGRAs 诊断的准确性。结果提示 IGRAs 似乎与 LTBI 的临床危险因素的相关性更强，但是敏感性仍不佳。
在感染 TB 的 CKD 患者中的药物治疗
1. LTBI 的治疗：大型随机对照试验显示，在免疫功能正常的个体中使用异烟肼预防性治疗能有效降低 TB 的发生率 60%~90%。然而，在晚期 CKD（包括 ESRD）或肾移植后的 LTBI 患者中最佳的治疗方案还不清楚。
最近的一项综述支持在肾移植人群中预防性使用异烟肼。但是，由于缺乏强有力的证据，还难以下肯定的结论。在许多 TB 感染高发区域的肾脏单元中，目前的临床治疗是不评估危险因素，对所有肾移植受者一律预防性给予异烟肼治疗。这一实践是否比筛查 TB 有优势还有待进一步研究。有多种预防性治疗方案在肾移植人群中使用，但是，对这一人群以及更广泛的 ESRD 人群（包括透析患者）还缺乏足够的证据，还需要更有力的证据。
有 LTBI 证据的潜在的活体供肾者，建议推迟肾移植手术直至治疗全部完成。但是在 TB 感染流行的地区，可能难以避免使用感染的供者的肾脏。
2. 活动性 TB 的治疗：在所有的 CKD 患者中，如果出现难以解释的全身症状或系统特异性症状（比如发热、体重减轻和慢性咳嗽等），应该考虑到活动性 TB 可能，通过合适的诊断性试验加以排除。
在普通人群中，对高度怀疑 TB 感染的一线治疗方案包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。在 CKD 患者或肾移植受者中推荐使用标准的四联治疗方案，但是这一方案对更晚期的 CKD 患者（包括 ESRD 患者）或显著的移植物失功的患者存在一个问题：吡嗪酰胺和乙胺丁醇通过肾脏排泄，需要根据肾功能调整剂量。同时，利福平通常与降压药、降糖药和免疫抑制药物产生相互作用。合并用药需要进行剂量调整或者利福平可用利福布丁代替以减少药物相互作用。
值得注意的是，在 TB 治疗中有报道药物诱导的急性间质性肾炎的罕见病例，主要是在用含利福平的间隙治疗方案的重新治疗期间出现。虽然利福平这一药物的治疗安全性尚可，但临床医生必须警惕这一肾脏并发症，如果能早期发现，适当治疗，通常是可逆的。
目前的 TB-CKD 指南
目前关于 TB 筛查时机的证据有限，来自不同健康护理协会的筛查推荐意见也不一致。英国胸科协会指南目前为 CKD-TB 患者提供了最具体和全面的指南，推荐所有 CKD 和透析患者均接受 TB 风险的评估、临床检查和胸片检查，如果确定有危险因素还要进行 IGRA 检查。指南还推荐对肾移植等待名单上的患者进行筛查。即使如此，这些指南也承认缺乏指导筛查建议的证据。
在 CKD 患者中需要有一个明确一致的指南，适合区域流行病学情况、方便进行筛查、诊断和治疗 TB 的合适方案。如果没有这样的指南，TB 将继续影响 CKD 人群，将很可能成为 TB 在易感人群中蔓延的越来越重要的驱动力。
未来的研究方向
目前亟需有关 CKD 和 TB 之间关系的研究。虽然证据一致显示这两种疾病有关联，但对两者间的关系还知之甚少。非常需要能指导政策制定的新研究，包括对两者之间关系探讨的强有力的研究、CKD 分期对 TB 筛查方式效能的影响、设计良好的随机对照试验探讨预防性治疗方案、在 CKD 人群中进行 TB 筛查的成分效益分析等。
如果我们在这些方面的知识没有进展，就无法制定出预防、检测和治疗 TB-CKD 的方案。
