临床病例
刘老师双亲均因糖尿病并发症先后病逝，因此，他深知糖尿病的危害。自从两年前单位体检查出有 2 型糖尿病之后，刘老师思想高度重视，饮食、运动从不放松，严格按医嘱服药，血糖一直控制得比较满意。不过，最近几个月，不知何故，血糖复查结果一次比一次高，加大药量效果还是不好。
起初他曾怀疑药品质量有问题，后来换用同类进口药品后还是不见效。对此，刘老师大惑不解，本来用着效果不错的降糖药，怎么说不管用就不管用了呢？
上述案例是较为典型的「口服降糖药继发性失效」，临床上这样的情况并不少见。下面，我们就来谈谈关于「口服降糖药继发性失效」的有关问题。
口服降糖药物为什么会失效？
口服降糖药失效是 2 型糖尿病治疗过程中经常遇到的问题，与胰岛β细胞功能衰竭密切相关，常见于胰岛素促泌剂（包括磺脲类和格列奈类），因为此类药物（如优降糖、消渴丸等）主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来发挥降糖作用，起效的前提是体内存在一定数量的胰岛β细胞。
研究表明，2 型糖尿病人在诊断之初，胰岛功能就已降至正常人的 50%，此后，随着病程的延长，患者胰岛功能将以大约每年 5% 的速度衰减，直至完全衰竭。由此不难理解为什么 2 型糖尿病人服用胰岛素促泌剂开始阶段效果好，以后越来越差，最终完全失效。因为在病程早期，患者仍保留一定的胰岛功能，而到了病程晚期，患者胰岛功能已完全衰竭。
口服降糖药失效分哪两种情况？
口服降糖药失效是 2 型糖尿病治疗过程中经常遇到的问题，根据药物失效发生的早晚，分为「原发性失效」和「继发性失效」。
有的人在糖尿病确诊之初，口服胰岛素促泌剂就不起作用，血糖始终居高不下，谓之「原发性失效」，这种情况多见于确诊较晚，发现时已处于病情晚期、胰岛功能已严重衰竭的 2 型糖尿病人。
「继发性失效」是指在服药最初的一个月或更长时间内，血糖可得到满意控制，随着时间的推移，药效越来越差，将药物加至最大剂量血糖仍得不到理想控制（空腹血糖＞10 mmol/L），继发性失效的发生率每年为 5%～15%，应用胰岛素促泌剂治疗 5 年，将有大约 30%～40% 的病人发生「继发性失效」。
口服降糖药失效能否逆转？
这个问题不能一概而论。如果患者胰岛β细胞毁损严重，胰岛功能完全衰竭，则逆转的可能性几乎没有；如果患者是由于严重糖毒性而使胰岛分泌功能处于「休眠」状态，那么，在解除糖毒性之后，患者胰岛功能有望重新恢复，原本失效的胰岛素促泌剂有望重新恢复疗效。
此外，诸如饮食控制不严、缺乏运动、药物用法不当、腹泻导致药物吸收不良、存在应激因素（如感染、创伤、急性期心脑卒中等）或同时应用对胰岛素有拮抗作用的药物（如糖皮质激素、利尿药、避孕药等）等等，均可导致口服降糖药失效，但这些情况均不属于真正的口服降糖药失效，因为在消除这些干扰因素之后，药效可以重新恢复，故又称之为「假性口服降糖药失效」。
口服降糖药失效后该咋办？
一旦发现胰岛素促泌剂失效，应及早加用胰岛素联合治疗，这对于迅速控制血糖，减轻高血糖的毒性作用，保护残存的胰岛功能很有意义。不仅如此，两者联用还可节省外源性胰岛素用量，避免高胰岛素血症的危害。临床上有些继发性失效的病人，配合胰岛素治疗一段时间后，胰岛β细胞功能得到明显改善，可以重新恢复对口服降糖药的敏感性。
当然，如果患者胰岛功能完全衰竭，丧失分泌功能，则应完全换用胰岛素替代治疗。
一些患者心理上有强烈的「胰岛素抵抗」，明明已经出现口服降糖药失效，但对使用胰岛素却一再拖延甚至拒不使用，致使血糖长期居高不下。医生同仁一定勿忘告诫：高血糖的毒性作用不仅会加速胰岛功能的衰竭速度，而且会导致各种严重的急慢性并发症。
如何防止和延缓口服降糖药物失效？
口服降糖药之所以失效乃胰岛功能衰竭使然，而长期高血糖的毒性作用是导致胰岛功能衰竭的罪魁祸首。因此，延缓或避免口服降糖药物失效，最好的办法就是及早解除「糖毒性」，保护胰岛β细胞功能，延缓其衰竭。此外，严格控制饮食，加强体育运动，避免肥胖，减轻胰岛素抵抗，也是必不可少的防治措施。
新近研究证实，新型降糖药物 GLP-1 类似物（利拉鲁肽、百泌达）可以促进胰岛β细胞增生和分化，有效保护及改善胰岛β细胞的功能。2 型糖尿病患者早期应用，可以起到延缓胰岛功能衰减，预防口服降糖药失效的作用。
如何正确看待口服降糖药失效？
发生口服降糖药失效以后，患者往往情绪悲观、低落，情绪波动反过来又促使血糖升高，使病情进一步恶化。
这时，在医患沟通上要特别注意，医生同仁需对患者进行心理疏导，让患者明白，口服降糖药失效并不意味着无药可医，通过联合或改用胰岛素治疗，完全可使患者血糖得到良好控制。
本文作者：王建华，山东省济南医院糖尿病诊疗中心主任医师
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