2015 年，全球有超过 4 亿 2 型糖尿病的患者，预计到 2040 年，这一人群将超过 6 亿。严格血糖控制能有效降低并发症风险，但糖尿病是一种渐进性疾病，需逐步加强治疗以维持血糖控制。有研究者提出，早期联合治疗在疾病早期能更好地控制血糖和保护β 细胞功能。
目前，美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究协会/美国临床协会内分泌（ADA/EASD/AACE）治疗指南均建议，新诊断的 2 型糖尿病患者在改善生活方式的同时使用二甲双胍治疗，起始 HbA1c>7.5% 或> 9% 的患者使用联合治疗。但是，对于 HbA1c 在 7.5% ～ 9% 之间的患者的管理仍存在争议，是否需要联合治疗以及基于病理生理学机制的联合治疗是否优于基于血糖控制目标的序贯治疗并不明确。
鉴于这一情况，以色列 Hadassah Hebrew 大学医学中心的 Avivit Cahn 和 William T. Cefalu 教授首先阐述了联合治疗方案的优缺点，然后，从临床惯性、长期血糖控制、β 细胞功能、成本效益、个体响应、依从性、体重和低血糖等方面对两种治疗方案的选择进行了充分探讨，该文章于近期发表在 Diabetes Care 2016 年 8 月份增刊上。
支持联合治疗：血糖达标
高血糖是微血管并发症的主要的危险因素，HbA1c 降低是减少并发症的有效的手段。然而，大部分患者血糖控制仍不达标。根据美国全国健康和营养调查（NHANES）显示，2007 年～ 2010 年间，仅 52.5% 的自我报告的患者血糖达标（HbA1c<7%）。
起始联合治疗能使更好降低 HbA1c 水平。由于 2 型糖尿病的发病机制非常复杂并且存在多种代谢途径障碍，初始单药治疗可能效果不佳，而解决多个代谢途径障碍同时也会增加低血糖风险。
支持联合治疗：避免临床惯性
高血糖早期即可对血管和器官产生损害，引起负面的「代谢记忆」。尽管血糖达标很重要，但在目标血糖和达到之间仍然有一段距离。「临床惯性」定义为患者未能及时启动治疗或强化治疗。
Fu 等人对美国 1997 年至 2008 年之间的电子病历数据库进行了分析，发现仅使用二甲双胍 HbA1c 达标维持 6 个月后强化治疗的中位时间为 14 个月。根据在线调查结果显示，患者依从性不够和缺乏充分的医患沟通是造成临床惯性的主要原因。
支持联合治疗：β 细胞功能恶化
β 细胞功能下降不能够对抗增加的胰岛素抵抗是 2 型糖尿病的标志。早期强化胰岛素治疗已被证明可以诱导疾病缓解并维持 2 年。明确诊断和强化胰岛素治疗的间隔时间越短意味着缓解几率越高。
研究发现几类药物对β细胞有保护作用。ADOPT 试验证实噻唑烷二酮类药物罗格列酮在血糖控制持久性方面优于二甲双胍和格列本脲。此外，ACT NOW 试验显示吡格列酮诱导糖尿病缓解主要的潜在病理生理机制是改善 β 细胞功能。
在动物模型中，基于肠促胰素的治疗能保护 β 细胞，虽然在临床研究中还未完全确定。与甘精胰岛素相比，持续注射艾塞那肽 172 周能更好保护 β 细胞功能，停药后仍有部分维持效应。此外，在为期 52 周的利拉鲁肽与安慰剂的比较试验中，经过 4 周胰岛素强化治疗的糖尿病患者，使用利拉鲁肽治疗与安慰剂相比能明显改善 β 细胞功能，尽管这一效应在药物洗脱后不能维持。
在临床研究中，DPP-4 抑制剂也能有效保护 β 细胞功能。与安慰剂相比，沙格列汀组 HOMA-β指数下降更少。一项 III 期研究显示，与对照组相比，利格列汀能显著改善β细胞功能指数。维格列汀也能有效改善β细胞功能，但经过 4 周的洗脱期后这一效应消失。
早期保护 β 细胞最有效的方法目前尚不明确，但控制血糖是保护 β 细胞的关键。争取在疾病早期甚至糖尿病前期，通过联合治疗可能改变患者的自然疾病史，使血糖恢复正常并维持。正在开展一项试验评估二甲双胍、GLP-1 受体激动剂或减重手术对糖尿病患者早期 β 细胞功能的影响。
反对联合治疗：个体化护理的需求
2 型糖尿病同时存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。个体化护理和选择合适的药物是糖尿病护理的中心。患者在首选二甲双胍治疗后，无论是起始联合其他药物还是后续添加其他药物治疗都要考虑许多因素。
指南提出 HbA1c>7.5% 或>9% 时起始联合治疗，但并不确定 HbA1c 较低或无临床症状的患者，起始联合治疗是否优于序贯治疗。
首先普遍接受的观点如下：
1. 严格控制血糖可减少并发症；
2. 2 型糖尿病是一种进展性疾病；
3. 仍未解决的临床需求：体重增加和低血糖等；
4. 依从性和依从性维持问题；
5. 大多数治疗未能充分控制餐后高血糖；
6. 大多数治疗未能长期维持血糖控制；
7. 临床惯性是强化治疗失败的一个因素。
反对联合治疗：是否能减少临床惯性？
糖尿病是一种进展性疾病，需逐步强化治疗以维持血糖控制。DIRECT 研究确定了糖尿病进展的多个临床、实验和遗传相关的标记物。然而该研究不能解释额外的行为模式对饮食和运动方案依从性的影响，这也是糖尿病进展的预测因素。因此，起始联合治疗的早期能否减少目前逐渐增加的临床惯性问题？
Abdul Ghani 等人比较了二甲双胍联合吡格列酮和艾塞那肽治疗与二甲双胍序贯添加磺脲类药物和胰岛素治疗。在这项研究中，与起始三药联用不同，常规治疗二甲双胍的剂量为 1000 mg/天，治疗 1 个月后，如果血糖未达标（空腹血糖 FPG>6.1 mmol/L），剂量则增加到 2000 mg。同时，格列吡嗪起始剂量为 5 mg/天，治疗 2 个月后，如果血糖未达标或 HbA1c>6.5%，格列吡嗪剂量增加到 10 mg 甚至 20 mg。治疗 3 个月后，若血糖仍未达标，则加用胰岛素，剂量为早餐前 10IU，根据 FPG 和 HbA1c 水平每周增加 1-5IU 直到 60IU/天。这种情况下，序贯治疗是积极并且合适的。
结果显示，两种治疗方案前 6 个月降低 HbA1c 水平相同，而之后，起始三联疗法改善 HbA1c 更明显。但这一差异认为是所使用的药物疗效和不同作用机制造成，而不是所添加药物的时机引起。因此，这种情况下，若积极治疗能及时使血糖达标可以进行序贯治疗。起始联合治疗不一定能解决临床惯性问题，而只是推迟患者进入下一个所需强化治疗的阶段。因此，从减少临床惯性方面考虑，不推荐建此方案。
反对联合治疗：是否能推迟血糖控制不佳？血糖控制持久性会更好吗？对保护 β 细胞功能和改善病理生理学方面是否更好？
如上述研究和 ADOPT 研究显示，血糖控制持久性可能是所使用的药物疗效和作用机制造成，而不仅仅是因为药物使用时机。没有其它研究比较相同的药物起始联合治疗或序贯治疗对血糖控制的持久性。目前所有研究显示的差异是由所使用药物的特性引起而不是时间。
反对联合治疗：是否允许评估个体响应？
临床变量如病程、年龄、基线 HbA1c 和 BMI 能预测对降糖药物的反应，不同的药物治疗，这些变量对临床反应性影响也不同。任何单个的药物对 HbA1c 的影响有限，因此，HbA1c 控制不佳（HbA1c>9%）的患者往往起始需要联合治疗。
此外，通过对一些药物「易感基因」的确定，对糖尿病药物基因组学领域的认识也逐渐加深，因此，不同的患者对药物的临床反应也有所不同。在个体化治疗基础上评估，评估单药/双药治疗失败后依次添加每种药物的益处至关重要，这样才能充分发挥所添加药物的疗效。
反对联合治疗：成本合适吗？能否长期节约成本和减少并发症？
目前，价格较高的新降糖药物的成本效益评估受多个因素的影响，很难量化如较少的低血糖事件或生活质量改善这些软性结果的成本效益。此外，一些研究由企业资助也进一步增加了分析的偏倚。
成本仍是影响这些新药在许多地区使用的主要因素。在经济较好的国家，医疗保险机构往往需要患者提供所报销药物的长期安全性和有效性证据。
起始联合治疗可能减少高血糖到临床惯性或β细胞进行性衰竭的时间，但仍需要有效的经济模型证实高血糖额外所花费的时间成本较起始两种药物联用更高。如果能正确采用序贯治疗，按照指南的推荐及时添加药物，将减少对起始联合治疗的考虑。
需同时比较药物单用和联用时对降低 HbA1c 的短期效应以及对 β 细胞功能、持久性和并发症缓解的长期影响，以便更好的评估药物的成本效益。
反对联合治疗：风险收益比能否接受？
糖尿病患者的心血管疾病风险较高并且常存在多种并发症，必需仔细权衡每种药物的风险效益比。起始联合治疗需要明确各种药物的已知和未知风险。
基于肠促胰素治疗提出作为糖尿病的二线治疗，但其对胰腺以及整体的安全性仍不确定；噻唑烷二酮类药物由于安全性问题近来使用受限；新药 SGLT2 抑制剂的心血管长期安全性最近才报道，并且该药仅在一些地区使用，2 型糖尿病酮症酸中毒的患者需谨慎使用该药；磺脲类药物由于低血糖和心血管安全性不明确使用减少。
两药联用的副作用无疑大于单药治疗。序贯治疗可以评估每种药物的副作用并做出适当处理，还能减少治疗的复杂性以及提高患者的依从性。而起始联合治疗不易确定患者对药物的反应性情况。非选择性起始联合治疗忽略了糖尿病的疾病谱，可能导致那些单药治疗或仅使用生活方式干预即能较长时间维持血糖控制的患者过度治疗。
反对联合治疗：是否能改善临床需求，如体重增加和低血糖等？
目前没有证据表明，同样的药物早期联合治疗较序贯治疗对体重的影响更有优势。除了磺脲类药物早期可能增加体重增加外，但如果积极治疗数月，这一效应减小。无论用药时间，都要考虑低血糖问题。
反对联合治疗：依从性问题？
没有证据支持早期联合治疗较序贯治疗患者的依从性更好。
起始联合治疗的建议：
几乎所有种类的降糖药物都可以联合使用，尤其是复方制剂，能够提高患者的依从性。目前，最常见的组合是 DPP-4 抑制剂和二甲双胍。
最近一项荟萃分析结果显示，起始二甲双胍联合其他药物治疗与仅二甲双胍治疗相比，能更好地降低 HbA1c 水平和增加血糖达标。除了联合磺脲类或格列奈类，二甲双胍联合其他药物治疗组的低血糖风险均未增加。另一项荟萃分析显示，联合治疗较二甲双胍单独治疗，HbA1c 和 FPG 控制更好，但体重下降更少，不增加低血糖风险和胃肠道不良反应。
二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物治疗的试验结果也表明，固定复方制剂在降低 HbA1c 方面效果显著，但这类药物的安全性问题限制了其使用。另外，吡格列酮最近恢复使用可能会降低其成本和增加使用率。
与吡格列酮单药治疗相比，吡格列酮联合 DPP-4 抑制剂治疗也能更好地降低 HbA1c，但体重增加更明显。因此，对于不能耐受二甲双胍或有禁忌症的患者，首选该联合治疗受到限制。
SGLT2 抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收增加尿糖排泄从而降低血糖。起始达格列净联合二甲双胍治疗与二者单药治疗相比，能更有效降低 HbA1c 水平。
目前，SGLT2 抑制剂和二甲双胍的复方制剂与二甲双胍/DPP-4 抑制剂的复方制剂竞争作为首选的初始联合治疗。这两种治疗方案副作用均最小，也不引起低血糖。并且，SGLT2 抑制剂联合二甲双胍有显着的减肥效应，而后者对体重的作用是中性或者微弱的。
SGLT2 抑制剂降糖的同时增加内源性葡萄糖产生，因而抵消了降糖药物疗效的 50%。而 DPP-4 抑制剂能抑制胰高血糖素的分泌，进而减少内源性胰岛素产生。因此，这两种药物联用似乎有较好的前景。
研究显示，起始恩格列净联合利格列汀治疗较利格列汀单药治疗能更有效降低 HbA1c，但高剂量恩格列净与联合治疗时的疗效相似，其原因不明确。可能是高剂量的 SGLT2 抑制剂，尤其是对基线 HbA1c 较高的患者，内源性葡萄糖产生超过了 DPP-4 抑制剂的作用范围。与起始联合治疗的部分阴性结果相反，恩格列净联合利格列汀作为二线治疗，显示出较好的疗效，同时也证实了联合治疗较恩格列净单药治疗的优越性。
临床小结
对于 HbA1c 在 7.5%～9% 的患者，起始联合治疗还是序贯治疗这一问题没有明确的答案，但每个糖尿病患者必须考虑这一问题。结合当前的指南采取个体化护理，患者的血糖控制目标首先必须设置适当，才能决定选择哪种治疗方案。
初始治疗方案也并不是一成不变的。起始选择序贯治疗，如果血糖不达标需密切随访，在数周而不是数月内强化治疗，或者选择起始联合治疗，如果出现任何不良反应，可以更换为单药治疗。
VERIFY 试验将对起始维格列汀联合二甲双胍治疗与二甲双胍治疗失败后添加维格列汀治疗两者进行比较，试验预计将持续 5 年。这项研究或许可以解释一些问题，如 DPP-4 抑制剂对胰岛 β 细胞功能的保护作用，以及临床惯性对长期血糖控制的「代价」。
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