癫痫是常见的慢性神经系统疾病，约 60% 患者于儿童期起病。儿童癫痫中，75%～80% 患者经系统、正规抗癫痫药治疗可获得长期缓解。其余 20%～25%[1]患儿的发作不能得到有效控制。成为难治性癫痫或称耐药性癫痫。
2010 年国际抗癫痫联盟（ILAE）将难治性癫痫定义为：根据癫痫发作类型，合理选择并正确使用至少 2 种耐受性好的抗癫痫药物单药或联合使用后，患者无发作持续时间未达到治疗前最长发作间隔的 3 倍或 1 年（取决于两者之间何者更长）[2]。这种情况属于药物难治性或耐药性癫痫。
难治性癫痫患儿往往需要 2 种、3 种甚至 4 种以上药物治疗，故难治性癫痫的药物治疗关键在于如何合理联合用药。
联合应用选药的基本原则 [3]：
1. 将不同作用机制的药物配伍。
2. 药物之间药代动力学或药效学方面相互作用要少。
3. 避免主要药物不良反应重叠，以免患儿出现严重不耐受现象。
4. 有条件时监测血药浓度，以便了解药物间相互作用结果和精确调整剂量。
按照发作类型和综合征进行选药
往往需要对难治性癫痫患儿的发作类型或综合征进行再评估，应在明确诊断与分型的基础上合理联合用药，这样可起到事半功倍的效果，否则反而可能加重发作。不同癫痫发作类型和综合征用药要点主要包括以下几个方面：
1. 癫痫部分性发作临床最常见，可选用的药物较多，广谱与窄谱药物均可选择，包括卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、苯二氮卓类、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦等。需要强调的是，有些患儿临床上虽然具有部分性发作的表现，但本质上则属于癫痫性脑病，如 Dravet 综合征，West 综合征，不适宜用卡马西平、奥卡西平及拉莫三嗪，存在加重发作的风险。
2. 全面性发作应选用丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、唑尼沙胺、托吡酯、左乙拉西坦、氯硝西泮等，应当注意儿童癫痫肌阵挛发作的情况比较复杂，拉莫三嗪对不同综合征具有完全相反的作用，如可有效控制青少年肌阵挛癫痫和 Doose 综合征的肌阵挛发作（尤其是与丙戊酸合用时），但对其他综合征的肌阵挛发作则无效甚至加重 [4]。苯巴比妥对肌阵挛发作无效。
注意加量的速度和剂量
由于联合用药时药物之间的药效学相互作用难以预料，加量速度过快或一次增量幅度过大，可能造成部分患儿暂时严重不耐受现象，从而过早放弃该药。一般认为癫痫发作越严重，所需药物剂量越大，因此，联合用药时应将每种药物剂量按照患儿耐受情况逐渐增加，加量过程中注意评价量效反应，以达到在患儿能够耐受范围内足量应用，最好能够监测血药浓度。
注意避免严重药物不良反应
对于常见的药物不良反应，临床上都已经比较熟悉，如药物肝损伤，对血液系统的影响，药物过敏（皮疹），对体重、骨代谢的影响等，但联合用药时不良反应发生率可能增加，且有时难以准确判断某种不良反应由于一种药物引起还是多种药物共同作用所致。因此，临床医生应选用自己熟悉的药物，尤其是要对严重不良反应进行认真细致的分析判断，从而找出并迅速撤除真正引发药物，保留相对安全有效的药物，避免病情出现大的波动。
注意抗癫痫药物引起发作加重的问题
在抗癫痫药物进入临床应用后，就发现有些患者用药后癫痫发作频率反而增加，但当时通常认为是治疗无效。20 世纪 60 年代，发现苯妥英中毒可以导致发作频繁，后来逐渐发现卡马西平也能加重发作。20 世纪 90 年代以来，随着新型抗癫痫药物的应用，关于其加重发作的报道也逐渐增多 [7]。
关于抗癫痫药物引起发作加重几乎涉及所有的抗癫痫药物及所有的癫痫综合征，此现象在儿童患者中较普遍。抗癫痫药物引起的发作加重或新发类型关于抗癫痫药物引起发作或出现新的发作类型，有时会认为是癫痫本身的发展过程，所以鉴别是否由抗癫痫药物引起的发作加重，一般需要强调锁时关系。
以下几方面有助于分辨是否为抗癫痫药物引起的发作加重：
1. 用药后出现新的发作类型，如用卡马西平后出现肌阵挛性发作。
2. 用药后癫痫的发作频率和严重程度加重（需排除因停药或其他诱因引起的加重）。
3. 上述情况在减药或停药后发作减轻或消失，重新用药则发作加重。
注意加药与撤药的技巧
联合用药一般采取的方法是先加一种药物，经过观察评价疗效与不良反应，再决定如何舍取。如果达到无发作，应保留目前的联合用药方案，至少观察半年后重新考虑优先减哪种药，对以往发作频繁的患儿来说，维持该有效方案的时间更要延长才好。如果无效，则可快速撤除新添加的药物，更换其他药物。
难治性癫痫经联合用药，尤其是经过多次药物配伍调整才有效者，维持治疗的时间应相对长些，减撤一种药物的过程也要慢，以免癫痫复发。
抗癫痫药的撤药速度亦与药物种类有关。对于苯妥英钠、丙戊酸盐，可在短时间（几天）内撤完；对于卡马西平、氨乙烯酸、拉莫三嗪等，可于 2～3 周内逐渐撤完；对于氯硝西泮、扑米酮、氧异西泮等，需在几周～几个月内缓慢撤药；对于苯巴比妥，撤药速度应更慢，一般为几年甚至更长的时间 [5]。对于联合用药的患儿，应逐一减量停药，即减完一种再减另一种 [6]。
难治性癫痫的药物治疗很重要，在对难治性癫痫患儿的治疗过程中，除了合理制订用药方案外，还要多关心不同年龄患儿的体格与心理发育，同时关注家长的情绪，给予必要的指导，提高治疗的依从性，从而改善患儿的生活质量 [8]。
延伸阅读
参考文献
[1] 肖波, 刘献增, 龙小艳, 等. 癫痫治疗学 [M]. 北京：人民卫生出版社,2010,163-170.
[2] Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies[J]. Epilepsia，2010,51(6):1069-1077.
[3] 杨琳, 黄绍平. 儿童难治性癫痫抗癫痫药物治疗策略, 中国实用儿科杂志,2016,31(1):5-10.
[4] Culy CR, Goa KL. Lamotrigine. A review of its use in childhood epilepsy[J]. Paediatr Drugs, 2000,2(4): 299-330.
[5] Raymond AA. How to stop antiepileptic drugs [J]. Neurol Asia, 2007, 12(Suppl 1): 27-29.
[6] 李维, 周东. 癫痫撤药相关问题 [J]. 中国神经精神疾病杂志,2013,39(6):382-384.
[7] Belcastro V，Galletti F，Giuglietti M，et al. Seizure aggravation caused by antiepileptic drugs in a patient with muscle-eye-brain disease[J]. Epilepsy Behav,2010,19(4):666-668.
[8] 顾硕, 王治平, 鲍南, 等. 多学科协作模式诊断和治疗儿童药物难治性癫痫研究 [J]. 中国实用儿科杂志,2014,29(12):909-912.
