作为治疗 2 型糖尿病的首选药物，二甲双胍在国内外指南里的「老大」地位不曾动摇。以前多认为，肾功能不全（eGFR，即肾小球滤过率＜60 ml/(min•1.733m2) ）、缺氧性疾病（如心、肺功能不全等）和使用含碘造影剂前后 48 小时的糖尿病患者，禁用二甲双胍，这都归咎于二甲双胍的乳酸性酸中毒风险。使得许多临床医生小心翼翼，在面临上述情况时，不得不将二甲双胍拒之门外。
有些委屈的二甲双胍，终于等来 2016 版《中国二甲双胍临床应用专家共识》（以下简称「新版共识」）的发表。从 2014 年版到 2016 年版，二甲双胍的适用范围在逐渐扩大。究其原因，是越来越多的循证医学证据表明，二甲双胍其实并不该为乳酸性酸中毒「背黑锅」。
二甲双胍勾搭乳酸性酸中毒的可能过程
先来温习一下，二甲双胍勾搭乳酸性酸中毒的可能过程。
正常情况下，体内乳酸含量较低，主要来源于肌肉组织。当肌肉收缩达到一定负荷，血氧供应不能满足葡萄糖彻底氧化的需求，于是丙酮酸转化成乳酸。但肌肉组织缺乏乳酸代谢酶，而肝脏有丰富的将乳酸转化为葡萄糖的糖异生酶，肌肉来源的乳酸即进入肝脏异生成葡萄糖，释放入血，再供肌肉利用，此即乳酸循环。
二甲双胍可干扰线粒体电子传递链复合体的功能，阻止丙酮酸氧化进入三羧酸循环，以致丙酮酸转化成乳酸增加；在肝脏，二甲双胍抑制糖异生酶，使乳酸进一步代谢通路受阻。二甲双胍一方面增加乳酸生成，一方面阻止乳酸代谢，导致在某些特定病理情况下可引起血乳酸水平的升高，从而发生乳酸酸中毒。
二甲双胍的一段辛酸史
二甲双胍的兄弟——苯乙双胍，自 19 世纪 50 年代以来开始使用，由于导致乳酸酸中毒的副作用，逐渐退出市场。由于先前有苯乙双胍在人们心中留下的阴霾，二甲双胍可能也会造成乳酸酸中毒的疑虑一直萦绕在人们心中。1957 年问世的二甲双胍，直到 1995 年才经美国 FDA 获准用于治疗 2 型糖尿病，其产品说明书上同时附加了一条「可能造成乳酸酸中毒」的「黑框警示」。这其中的辛酸，谁能体会？
从理论上讲，肾功能不全时（包括造影剂肾病引起的肾功能不全），二甲双胍及乳酸确实更易在体内蓄积，或在缺氧性疾病如充血性心力衰竭时，乳酸生成增加，或肝功能严重受损时，乳酸盐清除下降，引发乳酸性酸中毒的危险性亦会水涨船高。正是如此，过去对于二甲双胍的禁忌证较为严格，只因其笼罩在乳酸性酸中毒的阴影之下。
二甲双胍之洗冤录
有研究表明，在 2 型糖尿病患者中，每年二甲双胍相关性乳酸酸中毒的发生率为 3～9 例/10 万，与未服用二甲双胍者发生乳酸酸中毒的风险大致相当。人们开始意识到，多数使用二甲双胍后发生的乳酸性酸中毒，更多与潜在疾病和多种疾病导致的低氧有关。这与二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运有关，因而极少引起血乳酸浓度升高。也就是说，尚无确切的证据支持，二甲双胍要为乳酸酸中毒的发生「买单」。
二甲双胍主要经肾脏代谢排泄，除非存在肾功能严重受损，进而导致二甲双胍在体内大量堆积，否则二甲双胍在体内的代谢不会受到很大影响，也不会引起血乳酸水平的增高。对于肝脏，只有在肝功能严重受损时（如血清转氨酶超过３倍正常上限），肝脏清除乳酸盐能力下降，或晚期肝硬化时动脉处于缺氧状态，才禁用二甲双胍。回顾性研究显示，二甲双胍本身不会导致心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不良影响。它的心血管保护作用，体现在胰岛素抵抗，降低体重，改善高血压、血脂异常，血液高凝状态，氧化应激以及内皮功能异常，防止和延缓动脉粥样硬化的进展，改善心血管疾病的结局。因此，心力衰竭不应该成为二甲双胍的绝对禁忌证。
真相大白，冤情终得昭雪。新版共识这样建议：
1. 根据 eGFR 调整二甲双胍剂量。当 eGFR ≥ 60 ml/(min•1.733m2) 无需调整剂量，eGFR 在 45～59 ml/(min•1.733m2) 减量，eGFR＜45 ml/(min•1.733m2) 禁用。到了 2016 年，二甲双胍适用范围进一步拓宽，尽管新版共识仍规定 eGFR＜45 ml/(min•1.733m2) 禁用，但 ADA 糖尿病指南指出，二甲双胍用于 eGFR 在 30～45 ml/(min•1.733m2) 的患者依然安全，但应减少药物剂量，并停止使用治疗恶心、呕吐及脱水的药物。
2. 与以前主张不同的是，肾功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用造影剂后应停用 48～72 h，复查肾功能正常后可继续用药；而对于肾功能异常的患者，使用造影剂前 48 h 应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药 48～72 h，复查肾功能结果正常后可继续用药。
3. 需要药物治疗的充血性心力衰竭（如急性心衰等）是二甲双胍使用的禁忌证。2016 年，ADA 糖尿病指南指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的充血性心力衰竭患者。欧洲版二甲双胍说明书中已删除慢性心力衰竭的禁忌证。
4. 对于血清转氨酶超过 3 倍正常上限或有严重肝功能不全的患者，应避免使用二甲双胍。血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。
本文作者：徐乃佳，湖北武汉市中医医院内分泌科主治医师
