临床常用抗凝药物有肝素和华法林，它们应用于肺栓塞患者时有哪些注意事项？
参考答案
开始口服抗凝剂华法林之前，须给予肝素治疗。起始单独应用口服抗凝剂无效或更危险。因为，口服抗凝剂除抑制四种维生素依赖的凝血蛋白 (因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ) 的γ羟化激活外，也降低蛋白 C 和蛋白 S(抗凝蛋白) 的酸化，同时蛋白 C 和蛋白 S 的半衰期短于因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，致使治疗初期蛋白 C 和蛋白 S 水平下降，引起暂时性高凝状态。
（1）肝素疗法
对于临床上高度可能肺栓塞病例，如无抗凝绝对禁忌证，在进行影像学检查之前就应该立即给予肝素治疗。当肝素与抗凝血酶Ⅲ结合时，可终止凝血活酶生成和抑制其活性，它也可抑制血小板聚集及脱颗粒，防止活性物质 (5－羟色胺等) 释放。并促使纤维蛋白溶解，从而中止血栓的生长及促进其溶解。肝素使用方法如下：
1) 持续静脉内输液效果最好，出血并发症也减少。
首次应给予一个初始负荷剂量 (2000～5000U) 静脉内冲入。2～4 小时后开始标准疗法，每小时滴入 1000U 或以 18U/（kg·h）持续静脉滴注，由输液泵控制滴速，每日总量约为 25000U。如按体重计算则：最初肝素的冲击负荷剂量为 80U/kg，随后维持剂量为 18U/（kg·h）。在开始治疗后的最初 24 小时内，每 4～6 小时测定 APTT，并根据 APTT 调节剂量，尽快使 APTT 达到并维持于正常值的 1.５～２.5 倍。
2) 间歇静脉注射
每 4 小时 (5000U 肝素) 或每 6 小时 (7500U 肝素) 静脉内给肝素一次，每日总量为 36000U。
3) 间歇皮下注射
每 4 小时 (5000U)、每 8 小时 (10000U)、每 12 小时 (20000U) 皮下注射一次肝素，必须避免肌内注射，以防发生血肿。
肝素一般连续使用 7～10 天。肝素抗凝治疗的主要并发症是出血，出血部位常见于皮肤、插管处，其次胃肠道、腹膜后间隙或颅内。凡年龄>60 岁、异常凝血、尿毒症、酒精性肝炎、舒张压>110 mm Hg 或严重肺动脉高压症，易发生出血，使用肝素时应非常慎重。一般用肝素前，必须测定凝血时间、部分凝血活酶时间 (APTT)、凝血酶原时间及血浆肝素水平等来调节剂量，以维持凝血时间延长一倍或 APTT 延长至对照值的 1.5～2.3 倍所需用的肝素剂量为所需剂量。当并发出血时，APTT 及凝血时间延长，此时应中断治疗数小时，如出血明显可用等量的鱼精蛋白对抗肝素的作用。待出血停止后再用小剂量肝素治疗，并使 APTT 维持在治疗范围的下限 (表 14－6)。
APTT(s） (控制倍数) 肝素剂量的调节<35 1.2 80U/kg 冲入，随后增加 4U/(kg·h) 的维持注射剂量 35～45 1.2～1.5 40U/kg 冲入，随后增加 2U/（kg·h）的维持注射剂量 46～70 1.5～2.3 无需调节剂量 71～90 2.3～3.0 降低 2U/(kg·h) 的维持注射剂量>90 >3.0 停止注射 1 小时，随后降低 3 U/（kg·h）的维持注射剂量
使用肝素的禁忌证：两个月内有脑出血、肝肾功能不全、患有出血性疾病，活动性消化性溃疡、十天内刚做过大手术 (尤其是颅内及眼科手术) 及亚急性细菌性心内膜炎。
肺栓塞病人单纯应用肝素抗凝治疗有其局限性。在肝素抗凝治疗肺栓塞时，应用肝素后可以防止血栓增长，使内源性的纤维蛋白溶解活性溶解已存在的血栓。但是，溶解血栓的过程和速度变化相当大：①血栓完全溶解时间至少为 7 天，一般需要数周到数月； ②数月之后血栓的溶解通常是不完全的； ③血栓未完全溶解的病人可发生血栓栓子的机化，导致肺血管床的慢性狭窄或闭塞。
（2）低分子量肝素（LMWH）
可与 AT－Ⅲ相结合而产生抗凝作用。由于 LMWH 对因子 Xa 比凝血酶有较高的亲和力，故不影响 APTT。LMWH 平均分子量为 4000 ～ 6000。理论上 LMWH 优于普通肝素。LMWH 经皮下注射后有相当高的生物利用度，血清半衰期也较长，可产生预期抗凝反应。而且出血的并发症也较少。故 LMWH 可每日一次或两次注射并无需实验室监测。同普通肝素相比，LMWH 具有较强的抗凝作用，不影响血小板聚集，不影响微血管通透性。
LMWH 产品的抗凝活性、药代动力学、治疗作用及安全性均存在一定差异。使用这些产品除需参考产品说明书外，尚需对其治疗剂量进行个体化评价。常用的 LMWH 有：依诺肝素钠 (enoxaparin sodiun，商品名 c1exane)，达肝素钠 (dalteparin sodium，商品名 fragmin)，那屈肝素钙 (nadroparin calcium，商品名：速避凝，fraxiparine)，合托肝素钠 (certoparin sodium，商品名 sandoparin)，亭扎肝素钠 (tinzaparin sodium，商品名 logiparin) 和瑞肝素钠 (reviparin sodium，商品名 clivarin)。研究表明 LMWH 无论是按体重调整剂量或给予固定剂量每日 1 次或每日 2 次皮下注射的疗效及安全性与传统使用普通肝素间无差异，而 LMWH 每日 1 次与每日 2 次使用的疗效与安全性也无差异。各种 LMWH 具体使用方法见表 14－7。
虽然通常认为，LMWH 有较大的安全性，一般无需在使用中进行实验室监护。但是如果剂量增加，APTT 可延长，出血危险性也可能增加。总之，LMWH 优于普通肝素，与普通肝素有同样的疗效和安全性，而且比较容易使用。但是，大面积肺栓塞病例和需要迅速逆转紧急临床情况时，首剂应该使用普通肝素进行冲击治疗；随后再应用 LMWH。
（3）维生素 K 拮抗剂
防止复发性血栓栓塞是肺栓塞治疗中很重要的问题，一般在应用肝素 3～7 天后或达到治疗性 APTT 水平后，目标国际标准化比值 (INR) 为 2.0～3.0； 一旦达到，肝素可以停用 (无论是应用普通肝素还是 LMWH)，此时都应开始口服抗凝剂。华法林 (warfarin，苄丙酮香豆素钠) 可以在肝素开始应用后的第 1～3 天加用，初始剂量为 3.0～5.0 mg，维持量为每日 2.5～5 mg。上述口服抗凝剂维持量均根据凝血酶原活动度调节，使其保持在 20%～30%，或使凝血酶原时间保持为对照值的 1.5～2.5 倍。由于口服抗凝剂发挥治疗作用需 3～5 天，因此需与肝素合用数天，直到口服抗凝剂起作用才停用肝素。一般口服抗凝剂需持续 6 周至 6 个月不等。标准治疗时间：①短暂危险因素者 4～6 周；②首次非特异因素者 3 个月；③其他至少 6 个月；④如果栓塞危险因素继续存在，则需长期使用抗凝治疗。
每日 2 次 5 天依诺肝素钠 (enoxaparin，克赛) 100U/kg q 12 h 10 天达肝素钠 (dalteparin，法安明) 200U/kg 每日 1 次 5 天瑞肝素钠 (reviparin) 35～45 kg，3500U 每日 2 次 5 天 45～60 kg，4200U >60 kg，6300U 亭扎肝素钠 (tinzaparin) 175U/kg 每日 1 次 5 天。
临床上应用华法林应注意，华法林代谢受多种药物和食物的影响，或影响其与蛋白结合或改变药物的清除。别嘌呤醇、乙胺碘呋酮、西咪替丁、奎尼丁和复方新诺明等均可加强华法林的作用。而巴比妥、口服避孕药和皮质激素能抑制其作用。食用绿叶蔬菜也会降低华法林的疗法。此外，华法林在孕妇中为禁用。因为华法林可透过胎盘和导致胎儿畸形，故在孕妇中最好选用肝素抗凝治疗，尤其是 LMWH 尤为适用。但是产后仍可应用华法林，因为母乳中的华法林代谢产物无抗凝作用。
答案摘自协和出版《呼吸内科主治医生 660 问》
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