随着心血管病患者合并疾病增多，其药物治疗方案也更加复杂，绝大部分心血管疾病患者可能会同时服用 2 种以上药物，这就使得药物之间可能存在相互作用，这些相互作用可能对疗效发生影响，其结果可能是协同、拮抗或产生新的作用，包括理化性质、药动学和药效学的相互作用。
本期问答：心内科常用药物联用有哪些注意事项？
参考答案
许多心血管药物是在肝脏代谢的，一般通过细胞色素氧化酶系统代谢[1]。当肝脏的血流改变使肝脏首关效应代谢率改变时，就可能会出现肝脏药效学相互作用。同时，许多药物通过竞争肾脏清除机制而彼此相互作用，其肾脏清除率可因其他被肾脏清除的药物而降低。
1. 抗心律失常药
最常见的肝酶 CYP 抑制剂有奎尼丁、普罗帕酮、胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米、普萘洛尔[2]。其中胺碘酮由于抑制的肝酶 CPY 亚型较多，因此和其他药物合用引起有临床意义的血药浓度改变风险较大。
比如与美托洛尔联用，可能会使其血药浓度平均增加 1 倍；大大增强华法林的抗凝血作用，可延长凝血酶原时间 40%，故华法林剂量应减少 25%～50%；和他汀类药联用可能使横纹肌溶解风险大大增加 [3]；与喹诺酮类司巴沙星联用，可能引起 QT 间期延长与诱发 Td P。
水溶性β受体阻断剂如索他洛尔、阿替洛尔基本不在肝脏内代谢，很少发生代谢性药物相互作用，而脂溶性β受体阻断剂如卡维地洛、美托洛尔、普萘洛尔均为 CPY2D6 所代谢。β受体阻断剂和胰岛素、降糖药联用，可能增强后者的作用，而有诱发低血糖的风险。
同服地高辛和胺碘酮及非二氢吡啶钙阻滞药时，可进一步抑制窦房结和房室结，发生心动过缓以及严重房室传导阻滞
2. 调脂药
两种或多种调脂类药联用，或他汀类与肝酶抑制剂联用，可能诱发肌病，甚至引起横纹肌溶解、肌红蛋白尿及急性肾功衰竭。他汀类与贝特类联用应谨慎，必须联用时最好使用普伐他汀，因其在肝脏代谢不依赖 CYP 同功酶。他汀类与多烯不饱和脂肪酸等联用可能比较安全。他汀类与环孢素、酮康唑、红霉素等联用可能引起肌病。应加强观察。
3. 抗心功能不全药
目前使用地高辛采用小剂量维持疗法，但由于某些药物与其发生相互作用，仍可使血地高辛浓度增高，超过治疗要求的血浓度。地高辛与可能引起低血钾的药物如排钾利尿药、皮质激素等联用会增加洋地黄中毒的可能性，洋地黄化的时候，使用硫酸镁可引起心脏传导阻滞；与β受体阻断剂联用会增加心脏房室传导阻滞可能。
胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米、ACEI 和 ARB 可能使地高辛的血药浓度上升；而奎尼丁通过置换作用可以使地高辛的血药浓度增加 1 倍；螺内酯和 NSAID 可延长地高辛的血浆半衰期；此外地高辛一般不宜和钙盐联用，尤其忌与含钙注射剂联用。
4. 抗凝血药
华法林依赖多种 CYP 同功酶进行代谢，故可与多种药物或食物发生相互作用。其治疗窗很窄，故治疗过程中，应进行严密监测，注意增加的药物和食物品种的改变。
酒精、维生素、肝酶诱导剂可减弱华法林抗凝作用。含有维生素的蔬菜如深绿色蔬菜、豆类、番茄等和某些植物油 (如人造黄油、色拉油等) 也可减弱华法林抗凝作用。消胆胺可降低华法林肠道吸收，减弱其抗凝作用。
肝酶抑制剂西咪替丁、红霉素、酮康唑、胺碘酮、奎尼丁可增强华法林的抗凝血作用，引起出血，其中以胺碘酮最为危险，因其半衰期较长，停止服用后，相互作用仍继续发生。调脂药贝特类与华法林合用可能引起出血，应小心联用。抗微生物药甲硝唑、阿奇霉素、二、三代头孢菌素等也可能加强华法林的抗凝作用，联用时应注意监测。
5. 血管紧张素转化酶抑制剂
除了缬沙坦及替米沙坦不经过肝酶 CYP 代谢外，其他药物都经过肝酶 CYP 不同亚型代谢，如厄贝沙坦和氯沙坦是 CYP2C9 的底物，依那普利是 CYP3A4 的底物，卡托普利是 CYP2D6 的底物。此类药物和保钾利尿药或补钾药联用可引起高钾血症。
6. 硝酸盐类
硝酸盐可致血压过低，如β受体阻滞剂和钙拮抗药。与 5’磷酸二酯酶抑制药联用会产生危险的药物相互作用，使硝酸盐的降压疗效增强。此外，高剂量的硝酸甘油可通过改变抗纤维蛋白的活性而诱导肝素抵抗 [4]。
7. 钙拮抗药
维拉帕米抑制了 P 糖蛋白介导的地高辛肾脏排泄，从而提高了地高辛的浓度。维拉帕米与大部分β受体阻滞剂无相互作用，但可抑制脂溶性β受体阻滞剂的肝脏代谢、提高其血药浓度。维拉帕米与哌唑嗪、奎尼丁联用可引起严重低血压。地尔硫卓与β受体阻滞剂联用时，会加重窦房结的抑制和负性肌力作用，可致心动过缓和严重的低血压。有多数报道，当其与地高辛联用时，能够显著提高地高辛的稳态血药浓度。
审核专家：江苏省武进市第一人民医院 蔡高军
参考文献
[1] 王瑞菊, 田海红, 王艳春等. 心血管病患者住院治疗期间潜在的药物相互作用研究 [J]. 现代生物医学进展,2015,15（23）：4544-4547.
[2] 中国国家处方集编委会．中国国家处方集 ［S］．北京: 人民军医出版社,2010: 903-904．
[3] 李静, 钱莉, 吕迁洲．与细胞色素 P450 酶系介导相关的常用心血管药物相互作用 ［J］．中国药房,2006,17(15) : 1179-1180．
[4] Frishman WH,Cheng-Lai A,Nawarskas J (eds): Antiarrhythmic agents. In: Current –Cardiovascular Drugs, 4th ed. Philadelphia:Current Medicine; 2004.In press.
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