新发每日持续性头痛（NDPH）是一种罕见的原发性头痛疾病。不像慢性偏头痛或是慢性紧张型头痛，NDPH 通常为新发，病人既往并无头痛病史。如果既往有头痛病史，国际头痛疾病分类第 3 版（ICHD-3）认为 NDPH 不应存在起病前既有头痛频率的增加，也不应存在有药物过度使用导致的头痛恶化。
本期问答：新发每日持续性头痛如何进行药物治疗？
参考答案
1. 定义
新发每日持续性头痛（NDPH）于 1986 年由 Vanast 首次记载。此综合症被抽象地描述为一种兼具偏头痛和紧张型头痛特征的慢性良性头痛。以 Vanast 的经验，大多数病人自发病之日起 6 个月内可以自行恢复而无需治疗，然而，后续报道并未证实这一结果。
Rozen 曾认为，现在也已经得到充分认识的是，NDPH 通常并没有自限性，而是表现为一种长期难治性的头痛。不像慢性偏头痛或是慢性紧张型头痛，NDPH 通常为新发，病人既往并无头痛病史。如果既往有头痛病史，国际头痛疾病分类第 3 版（ICHD-3）认为 NDPH 不应存在起病前既有头痛频率的增加，也不应存在有药物过度使用导致的头痛恶化。
2. 诊断标准
NDPH 有一显著特征，即患者能准确记得起病的时间。其他临床特征包括疼痛强度可轻可重，疼痛的位置不固定，并可能会有一些偏头痛的特征，如恶心、呕吐、畏光、畏声。NDPH 诊断标准在 ICHD-3 已经更新（见表 1）。
表 1 NDPH 诊断标准（ICHD-3）
A. 符合标准 B 和 C 的持续性头痛 |
B. 起病被明确、清晰地记得，24 h 内疼痛变成持续和无间断 |
C. 头痛 ＞3 个月 |
D. 没有另一个 ICHD-3 的头痛疾患诊断能更好地解释 |
在 ICHD-2 中，NDPH 特点类似于慢性紧张型头痛，然而在 ICHD-3 中，NDPH 可以偏头痛样，也可以紧张型头痛样。
Robbins 等人为了进一步了解慢性每日头痛病人的临床特征和预后，在一个头痛学术中心展开了一项对慢性每日头痛病人的研究，按照 ICHD-2 这些病人符合 NDPH 的诊断标准。这群病人中，满足 ICHD-2 中 NDPH 诊断标准的归类为 NDPH-R，不满足偏头痛诊断标准而又有偏头痛特征的归类为具有偏头痛特征的 NDPH。
Robbins 等人提出进一步把 NDPH 病人分为三种类型：（1）持续型，头痛自发作一直持续，（2）缓解型，持续性头痛完全缓解或后续头痛发作每月少于 5 天且至少持续 3 个月，（3）复发-缓解型，持续性头痛间歇发作。ICHD-3 修订版中 NDPH 只有 2 个亚型：自限型，不经治疗自行缓解；难治型，对积极治疗无效，持续多年不缓解。
和任何一个原发性头痛疾病以及 ICHD-3 诊断标准要求的那样，诊断 NDPH 之前必须排除继发性头痛因素。这些因素有静脉窦血栓形成、颅内高血压或低血压、颈动脉或椎动脉夹层、脑膜炎、蝶窦炎、创伤后头痛、颈椎小关节综合征、鼻内接触点头痛（由鼻内结构接触引起如鼻中隔和鼻甲）。
3. 检查
因此，对于怀疑为 NDPH 的病人首先应做颅脑 MRI 平扫加增强，MRV 以及头颈部 MRA（如果病人出现霹雳样头痛）。实验室检查应包括红细胞沉降率、狼疮抗体、莱姆病检查、病毒滴度测定（EB 病毒 IgM 和 IgG 抗体、HH6、细小病毒、巨细胞病毒）、VDRL、甲状腺功能、全血细胞计数、血清化学。对于难治性病人，如果上述检查均为阴性，应考虑行腰椎穿刺检查。
4. 致病机制
NDPH 确切的致病机制仍不明确，但有几个病因被提出。Rozen 等人发现在接受检查的 20 个 NDPH 病人中有 19 人脑脊液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平增高值得关注。Rozen 认为手术、应激性生活事件、有毒物质暴露也为可能的诱因。病毒性疾病（如文献中有记载的 EB 病毒感染）或应激性事件，可能促使 NDPH 病人胶质细胞活化和持续性的细胞因子产生并引发慢性炎症。颈椎关节过度活动也可能是 NDPH 的一个诱发因素。
治疗
1. 饮食和生活方式
迄今还没有制定具体的针对新发每日持续性头痛的饮食和生活方式指导方针。
鉴于与偏头痛患者表现相似，建议 NDPH 患者采取类似、被证明了的、有利于减少偏头痛频率的生活方式。
作为针对偏头痛患者的建议，患者要有良好的睡眠卫生，规律的饮食以及限制某些食物的摄取。
2. 药物治疗
NDPH 的药物治疗只有有限的同行评审证据。学术会议上讨论的大多数治疗方法也是抽象的。由于证据缺乏，大多数头痛专家依据 NDPH 表现型（偏头痛样或紧张型头痛样）选用治疗方法。NDPH 治疗一般都不会完全有效，且这种疾病会让患者背负沉重的负担。像大多数头痛疾病一样，治疗目标是减少至少 50% 的头痛天数。
药物滥用在 NDPH 患者中很常见，然而，纠正药物滥用并不能改变其病程。下面介绍一些在文献中发表过的治疗 NDPH 的信息，当然还需要更有力的、有关 NDPH 治疗方法的证据。
（1）四环素衍生物
多西环素
a. 标准用量：一次 100 mg，一日 2 次，持续 3 个月；
b. 禁忌证：药物过敏者禁用；禁与阿维 A 并用，因为其增加特发型颅内压增高的风险；
c. 主要药物相互作用： 青霉素（减少抗生素的效果），甲氨蝶呤（增加甲氨蝶呤毒性作用的风险），类维生素 A（增加特发性颅内压增高的风险），地高辛（增加地高辛毒性作用的风险）；
d. 主要副作用：恶心、呕吐、也可出现胃灼热；
e. 经济性：相对便宜。
（2）白三烯受体拮抗剂
孟鲁斯特
a. 标准用量：一次 10 mg，一日 2 次；
b. 禁忌证：药物过敏者禁用；
c. 主要药物相互作用：避免与通过 CYP3A4 或 CYP2C8 代谢的药物联合使用，因为孟鲁斯特可能会增加此类药物浓度，加重不良反应；
d. 主要副作用：疲乏、斑丘疹、发热、咳嗽、嗜酸性粒细胞增多、肝酶升高、心悸、呕吐、胰腺炎、感觉异常、感觉迟钝、失眠、震颤、嗜睡、夜梦异常、癫痫、兴奋、自杀想法和行为、幻觉；
e. 特别说明：没有明确的文献记载，除了 Rozen 描述的与多西环素合用时有治疗效果；
f. 经济性：相对便宜。
（3）抗癫痫药
托吡酯
a. 标准用量：一次 75 mg，一日 2 次；
b. 禁忌证：正在服用二甲双胍的代谢性酸中毒的患者；饮酒前或饮酒后 6 小时内；
c. 主要药物相互作用：慎与中枢神经系统抑制剂合用，可能会引起呼吸抑制；
d. 主要副作用：感觉异常、记忆障碍、疲劳、厌食、体重减轻、嗜睡、肾结石；
e. 特别说明：Rozen 提供了四例使用托吡酯或加巴喷丁的患者；没有充分的科学证据支持使用这种药物；
f. 经济性：可作为通用的，相对便宜。
加巴喷丁
a. 标准用量：无一致的推荐剂量，一个病人总剂量 2700 mg/天，第二个病人总剂量 1800 mg/天；
b. 禁忌证：药物过敏者禁用；
c. 主要药物相互作用：与奥利司他合用可能会减少抗癫痫的有效性；
d. 主要副作用：镇静、共济失调、疲劳、横纹肌溶解（罕见）；
e. 特别说明：Rozen 介绍了四例使用托吡酯或加巴喷丁的患者；没有充分的科学证据支持这类药物的使用；
f. 经济性：可作为通用的，相对便宜。
（4）肾上腺皮质激素
甲泼尼龙
a. 标准用量：Prakash 等人介绍了 5 例病人，采取静脉注射，每日 1 g，共 5 天；
b. 禁忌证：全身性真菌感染、药物过敏者、鞘内给药；
c. 主要药物相互作用：与轮状病毒疫苗合用引起轮状病毒感染，与安非他酮合用降低癫痫发作阈值；
d. 主要副作用：高血压、伤口愈合不良、消化性溃疡疾病、高钾血症、低钠血症、库欣氏综合征、肌无力；
e. 特别说明：在报道的病例里，六分之四病人输液后继续口服强的松，但时间长短和剂量并不一致。病人头痛发作前也有病毒性感染；
f. 经济性：相对便宜。
（5）麻醉药
美西律
a. 标准用量：在 Mamura 等人报道的病例里，采取静脉注射，每日用量 1050 mg~1200 mg 不等；
b. 禁忌证：心源性休克，未安装心脏起搏器的 II 或 III 度房室传导阻滞；
c. 主要药物相互作用：与左醋美沙朵合用会导致 QT 间期延长；
d. 主要副作用：恶心、呕吐、胃灼热、令人不快的味道；
e. 特别说明：在一项回顾性研究里，9 例病人接受了静脉注射美西律；其中有 3 例符合 NDPH 的诊断标准；
f. 经济性：昂贵。
3. 神经传导阻滞
Robbins 等人使用 0.5 % 布比卡因用于治疗。针对病人的疼痛在一些区域进行神经阻滞，包括枕大神经、枕小神经、耳颞神经、眶上神经、滑车上神经，但是并没有提供有关剂量和操作技术的细节。有关外周神经阻滞这一方法的证据也不够充分，但或许能够为减轻这一难治性头痛带来的痛苦提供一种选择。
禁忌证：对麻醉药物过敏； 开放性颅骨缺损或开颅手术（担心麻醉药物颅内扩散）；孕妇（FDA 分类里，利多卡因属于 B 类，布比卡因属于 A 类）。
并发症：相对安全的，一些并发症包括注射点疼痛、头晕、血管迷走神经晕厥，老年人中出现低血压，与抗凝剂合用出现血肿。为了使不良反应最小化，每次治疗的麻醉药剂量，利多卡因＜300 mg，布比卡因＜175 mg。更多剂量的利多卡因和布比卡因静脉注射可致心律失常。更多剂量的布比卡因静脉注射可致癫痫。
4. 新兴的治疗方法
目前只有有限的关于 NDPH 研究的临床试验，有人提到肉毒杆菌毒素对 NDPH 治疗有积极的效果。只有一例公开发表在文献中的病例，一位 NDPH 病人接受了 100 单位的肉毒杆菌毒素 A，药物分散在眉间、额肌、颞肌、枕骨下内侧和外侧、半棘肌和斜方肌。病人头痛戏剧性地得到改善，并且有 1 年时间不再头痛。
禁忌证：重症肌无力、Lambert-Eaton 综合征、肌萎缩侧索硬化症等其他影响神经肌肉功能的疾病。
儿童用药注意事项
已有报道称 NDPH 也可见于儿童，与成人相似，儿童患此病的病因也不明确，一些与发病有关的因素包括发热性疾病、轻微头部外伤、高空攀爬和颅外手术。诊断检查与成人类似，但要做必要的检查以排除其他可能的疾病。
目前还没有针对儿童 NDPH 治疗的临床研究。Mack 提出使用阿米替林、普萘洛尔或托吡酯作为儿童和青少年 NDPH 的初始治疗。阿米替林起始剂量为 0.5 mg/kg/天（青少年 25 mg/天），逐渐加量至 1~3 mg/kg/天（青少年 50~150 mg/天）。普萘洛尔推荐剂量为 1 mg/kg/天，青少年 60~80 mg/天。托吡酯初始剂量 1 mg/kg/天，每周增加 25 mg，目标剂量为 50~200 mg/天。
-----------------------------------------------------
答案查看方法：参与评论或收藏此文章，次日可在「我的」－「我的消息」中查看更新的答案。
点击阅读上期用药问答：2 型糖尿病常用药对血脂有哪些影响？及答案（如果无法跳转请下载用药助手 App 阅读更多精彩问答）。
