静脉 rt-PA 溶栓治疗是急性缺血性卒中患者最有效的治疗方式之一。为避免一些溶栓治疗的禁忌证，保证溶栓安全有效实施，需认真评估选择适合进行溶栓治疗的患者。
本期问答：卒中溶栓治疗有哪些绝对禁忌证和相对禁忌证？
参考答案
近期，The Neurohospitalist 杂志发表了一篇由美国学者 Fugate 教授等撰写的综述，详细阐述了溶栓治疗的 10 种绝对禁忌证和相对禁忌证。
绝对禁忌证
1. 急性颅内出血（ICH）
近期 AHA 发表的急性缺血性卒中指南中指出头颅影像学发现颅内出血是 rt-PA 溶栓治疗的绝对禁忌证，包括脑实质出血、蛛网膜下腔出血、脑室内出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿或者梗死出血转化。上述情况下溶栓风险绝对超过获益。
2. 既往颅内出血病史
既往 ICH 病史是溶栓的绝对禁忌证，在这些人群中进行的溶栓治疗很少，但进行溶栓治疗的风险可能因患者情况而不一样，其取决于以下几个因素：
（1）既往 ICH 发病后的时间；
（2）既往 ICH 的病因和治疗；
（3）是否进行了外科血肿清除术；
（4）残余脑软化灶的体积。MRI 检查发现微出血病灶并不是溶栓的绝对禁忌证。
3. 严重未控制的高血压
收缩压（SBP）> 185 mmHg 或舒张压 > 110 mmHg 是溶栓治疗的排除标准。SITS 注册研究发现，较高的 SBP 与预后较差或 ICH 增加相关；SBP 与症状性 ICH 呈线性相关，而 SBP 与临床预后之间的相关性呈 U 型曲线。但研究也显示，如果溶栓前采用降压药物控制了高血压，其预后与未患高血压的患者没有显著差异。
4. 前 3 个月严重头颅外伤或卒中
2%-10% 头颅外伤患者可能会出现创伤后脑梗死，那么这部分人群是否可进行溶栓治疗？外伤患者通常伴有凝血功能异常，全身性损伤和骨折会增加全身性出血并发症的风险。脑挫伤、颅骨骨折、弥漫性轴索损伤等均会增加 ICH 的发生率。而前 3 个月发生过缺血性卒中的患者在溶栓治疗时 ICH 风险会大大增加。因此，前 3 个月严重头颅外伤或卒中均被认为是绝对禁忌证。
5. 血小板减少和凝血功能障碍
尽管在临床工作中给予 rt-PA 溶栓治疗前无需等待患者血小板计数结果，除非怀疑患者存在血小板减少症。目前 AHA 指南及药品说明书均指出血小板计数 < 100 000/mm3是溶栓治疗的禁忌证。
服用华法林治疗但 INR > 1.7 或者部分凝血活酶时间>15s 是溶栓治疗的绝对禁忌证。服用华法林治疗但 INR ≤ 1.7 的患者是否可以进行溶栓治疗尚存在争议。美国指南认为，如果患者在治疗前 3 小时内 INR ≤ 1.7，可以进行溶栓治疗；而欧洲指南指出如果正在服用抗凝药物的患者，不论 INR 水平均不能进行溶栓治疗。
6. 使用低分子肝素患者
正在使用治疗剂量的低分子肝素（LMWH）患者禁止使用溶栓治疗，因其会增加出血并发症的风险；研究显示与未使用 LMWH 患者相比，使用 LMWH 患者症状性 ICH 发生率高出 8.4 倍，死亡率高出 5.3 倍。因此建议在治疗前 24 小时内使用过 LMWH 的患者避免进行溶栓治疗。
7. 服用直接凝血酶抑制剂
达比加群和阿加曲班可直接抑制凝血酶，防止纤维蛋白原转化为纤维蛋白。服用直接凝血酶抑制剂患者中进行溶栓治疗的疗效和安全性尚未得到充分研究。基于目前已发表的有限研究来看，仅建议凝血酶时间（TT）、aPTT 以及 PT 等指标均正常的患者，可尝试进行溶栓治疗。
8. 服用 Xa 因子抑制剂
越来越多的患者也在使用口服 Xa 因子抑制剂阿哌沙班或利伐沙班进行治疗，这些药物可延长 PT 或 aPTT 的时间，但尚不能准确的估计其抗凝效果。鉴于几乎没有研究报道此类患者行溶栓治疗，笔者建议不给于其常规溶栓治疗。
9. 严重低血糖或高血糖
在溶栓治疗前必需进行血糖检查，既往 ASA 指南指出血糖低于 50 mg/dl（2.7 mmol/l）或高于 400 mg/dl（22.2 mmol/l）是溶栓治疗的禁忌证；但最近一版指南仅指出低血糖是禁忌证。血糖过低或过高均会加重脑缺血症状，高血糖与再通机会降低以及 ICH 风险增加相关。
这些人群进行溶栓治疗的研究并不多，在一项名为 VISTA 的注册研究中，纳入 9 例低血糖和 23 例高血糖患者，在这些人群中没有发现症状性出血。基于以上指南以及研究，笔者认为对于存在严重高血糖的疑似卒中患者进行溶栓治疗是合理的；给予葡萄糖输注治疗后仍不缓解的低血糖卒中患者也可考虑溶栓治疗。
10. 早期影像学缺血性改变
首次头颅 CT 显示早期缺血征象并不是溶栓治疗的绝对禁忌证，但这尚存在争议。2013 年 AHA 指南指出出现这些征象也可以进行溶栓治疗，而不管其范围多大。早期缺血征象包括基底节失去清楚的界限、脑沟模糊、局灶性肿胀和占位效应、灰白质交界不清等；其应该与明确的低密度（提示已发生了梗死）病灶相区别。
如果 CT 出现了明确的低密度病灶，则反映了更严重和不可逆性的损伤，这会增加出血转化风险。如果低密度病灶范围大于受累缺血半球面积的 1/3，禁止采用溶栓治疗。
相对禁忌证
1. 高龄
阿替普酶药物说明书指出「高龄（比如年龄大于 75 岁）患者」溶栓治疗风险可能增加，而 AHA 指南中高龄并不作为溶栓治疗的一个禁忌证。年龄本身是缺血性卒中患者预后不良的危险因素之一，而不论其是否进行溶栓治疗。一项纳入了 12 项研究 7012 例患者的系统综述表明大于 80 岁患者溶栓治疗获益与较年轻患者类似。
然而，也有研究显示 > 80 岁患者溶栓治疗不良预后比例以及死亡率更高，尽管症状性脑出血比例相似。基于此，笔者认为高龄并不是溶栓治疗的排除标准，建议在经过慎重挑选的极高龄患者中进行溶栓治疗是合理的。
2. 轻度或正在改善中的卒中症状
通常认为轻度或快速改善的神经系统缺损是溶栓的相对排除标准，FDA 也不推荐小卒中（一般认为 NIHSS 评分 ≤ 4 分）患者进行溶栓治疗。但目前 AHA 指南指出，轻度卒中症状以及快速改善症状的患者可以考虑溶栓治疗（IIb 类证据，C 级推荐）；并指出需要进一步研究明确这些患者溶栓治疗的获益。
给予目前十分有限的证据，笔者认为，是否给予溶栓治疗需根据患者目前症状的重要性来决定；如果患者症状持续存在会使生活严重受限，则倾向于考虑溶栓治疗。对于症状快速改善的患者，确实不是必须进行溶栓治疗，但如果起始症状特别严重也可考虑。
3. 严重卒中或昏迷
严重卒中（一般定义为 NIHSS 评分 20-25 分不等）通常是由于大面积梗死所致，这些患者出血转化的发生风险增高，FDA 阿替普酶说明书中也指出严重卒中患者溶栓治疗 ICH 风险增加。目前 AHA 指南并不认为严重卒中（或昏迷）是 3 小时内进行溶栓治疗的相对禁忌证，但指出如果 NIHSS 评分 > 25 分时，给予溶栓治疗需要谨慎。
4. 近期大型手术
FDA 说明书指出近期大型手术（例如冠状动脉旁路移植术、产科分娩或器官活检）需要注意，但不是溶栓的绝对禁忌证；AHA 指南也认为其是一个溶栓的相对禁忌证。但有关「近期」和「大型」的定义尚存在争议，有的研究是 14 天，有的为 3 个月。这些患者如果进行溶栓治疗，其原有手术部位发生出血的风险会大大增加。
基于目前有限的研究，笔者认为这些患者需要进行个体化评估来平衡出血风险和溶栓获益。如果考虑静脉溶栓的出血风险很高，并且怀疑为大血管闭塞所致；可考虑进行血管内治疗。
5. 未受累血管动脉穿刺
FDA 说明书指出在发病前 7 天内进行过未受累血管动脉穿刺的患者进行溶栓治疗需要注意，AHA 指南也把其作为溶栓的相对禁忌证之一。这种情况相对少见，一般指近期进行过静脉置管术的重症患者，其他情况可能包括除颤电极或起搏器置入、透析导管或心脏瓣膜置入等。
6. 近期胃肠道或泌尿生殖系统出血
2013 AHA 指南认为，发病前 21 天内胃肠道（GI）或泌尿系出血是溶栓治疗的相对排除标准；而活动性内出血是绝对禁忌证。药物说明书指出「近期」GI 或泌尿生殖系统（GU）出血时溶栓需要注意。伴有 GI/GU 出血或弥漫性/多灶性易出血病灶的严重卒中患者进行血管内治疗可能更为安全。
7. 首发症状为癫痫
在 AHA 指南中，卒中首发症状为癫痫且发作后遗留神经功能损害被认为是溶栓的相对禁忌证。之所以排除这些患者是因为其可能是类似于卒中发作的其他疾病，比如发作后 Todd 麻痹。但近期也有一项调研表明，91% 的神经内科医生会对这样的患者进行溶栓治疗。
8. 近期心肌梗死
AHA 指南指出发病前 3 个月内心肌梗死病史是溶栓治疗的相对禁忌证；但欧洲指南和药物说明书上均未把其纳入禁忌证中。这些人群溶栓需要谨慎的原因在于：（1）由于心梗壁破裂可能导致心肌出血；（2）心肌梗死后心包炎也可能出现出血；（3）心梗后可能出现心室内血栓，溶栓之后导致栓塞。
心肌梗死后心肌纤维化和瘢痕化的过程可在 6-7 周内完成，因此可以考虑静脉溶栓的禁忌证缩短为 7 周内的心肌梗死。心肌梗死的类型也是治疗决策需要考虑的因素之一。非 STEMI 患者，尤其是非前壁梗死患者，发生并发症的风险较低。但目前尚没有确凿的证据对这些患者的风险进行评估。
9. 中枢神经系统结构性损伤
AHA 指南以及药物说明书均指出颅内肿瘤、AVM 或动脉瘤是溶栓治疗的禁忌证。既往有少数病例报道显示伴有颅内肿瘤患者进行溶栓治疗，症状性 ICH 发生率不高；静脉溶栓治疗可能在肿瘤相对较小以及病灶位于髓外的患者中相对安全。既往有一项小样本量研究表明伴有未破裂动脉瘤患者进行溶栓治疗后症状性 ICH 发生率与其他患者无异；但缺乏在较大动脉瘤患者中的数据，这些患者相对风险较高。
10. 痴呆
大部分大型溶栓治疗研究以及目前急性卒中指南并没有将痴呆列为溶栓治疗的禁忌证。然而，临床上经常会出现伴有痴呆的急性缺血性卒中进行溶栓治疗是否安全有效这样的问题。
痴呆并不增加卒中患者功能残疾或症状性 ICH 的发生风险，因此在这些患者中进行溶栓可能是安全的，但其有效性尚未加证实。是否进行溶栓治疗需要进行个体化判断，这取决于患者之前的功能水平以及卒中的严重程度。
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