引言：大家都知道大名鼎鼎的华法林，但是你知道华法林最开始别名叫「灭鼠灵」吗？作为老鼠毒药的华法林是怎么在如今成为抗凝治疗的基础药物的呢？今天，咱们就来看看华法林的传奇药生吧！
长期以来，华法林一直是临床抗凝治疗的基础性药物。在新型口服抗凝药捷报频传的今天，虽然它具有种种的缺陷（如治疗窗窄、容易受到其他药物、食物干扰以及需要频繁抽血监测），但由于其充足的循证医学证据、使用经验以及低廉的价格，在短时间内华法林的地位还不能完全被取代。
从毒药到救命药
上世纪 20 年代，北美的牧场主发现他们的牛羊在受到轻微的外伤后出血不止，甚至因此死去。此时正值经济大萧条，畜牧业作为当地的重要经济支柱因此受到重创，更是令当地人民的生活雪上加霜。
奇怪的是，这些牲畜并没有感染的迹象，那么是什么导致牛羊大批死去呢？
为了搞清原委，经过一段时间的研究，人们最终发现由于当地天气潮湿，牧草发霉，而牧民不舍得扔掉发霉的牧草，牲畜由于食入发霉的牧草中的一种双香豆素类的物质而导致出血。此后人们对这种物质进行了改造，终于在 1948 年筛选出了毒性最强的一种衍生物作为老鼠药使用。由于天然的双香豆素的分离以及这种衍生物的研制是 Wisconsin Alumni Research Foundation（WARF）这个基金会资助的，所以这个强效的老鼠药被称为 Warfarin（华法林）。时至今日，华法林依然是某些老鼠药的成分，甚至新闻时有报道由于误食被老鼠药毒死的老鼠肉而导致人类出血的事情。作为老鼠药时，它还有另一个名字——杀鼠灵。
后来有个想不开的人想通过吃华法林的方式自杀，但是被送到医院注射维生素 K 之后居然完全康复了。于是人们开始意识到华法林在一定范围内是安全的，可以作为对抗血栓的药物。
1954 年，美国 FDA 正式批准华法林作为药物应用于人类，但是曾经的老鼠药用在人类身上多少会引起一些顾虑。1955 年，美国总统、二战英雄艾森豪威尔突发心梗，医生给总统使用了华法林，无意中也给华法林做了最有效的广告。从此华法林逐渐被人们所接受，并挽救了无数人的性命。
华法林的作用机制
华法林作用原理是通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子（II，VII，IX，X）的活化发挥抗凝作用，故华法林可以被维生素 K 拮抗。
上图标出了维生素 K 相关的凝血因子，可以看到，维生素 K 参与了内源途径、外源途径和共同途径。由于华法林仅仅抑制凝血因子活化，对已活化的凝血因子无拮抗作用，所以只有当华法林使用一段时间，相关的凝血因子消耗殆尽之后，华法林的作用才能体现出来。
此外华法林还可以通过维生素 K 途径抑制蛋白 C 和蛋白 S 的激活，蛋白 C 和蛋白 S 具有抗凝作用，故华法林也有促凝作用。
华法林的临床应用
1. 预防和治疗深静脉血栓/肺栓塞
2. 心脏瓣膜病
3. 心房纤颤
4. 心腔内血栓
华法林的用法和监测
1. 关于 INR
众所周知，使用华法林要监测。为什么呢？因为华法林抗凝效果个体差异大（同样一个剂量，有人基本没效，有人全身到处出血），而且治疗窗窄（量多一点可能就出血，量少一点可能就长血栓），所以需要一个稳定指标来反映体内的抗凝效果并指导治疗调整。
为什么采用 INR ？这要从 PT（凝血酶原时间）说起。
检测 PT 是在被检测血浆中加入 Ca 离子和组织因子，反应外源性凝血途径活性的实验。而为了使不同实验室和不同试剂测定的 PT 具有可比性，便引入了国际标准化比值——
INR =（受测血浆 PT / 正常人 PT）^ISI
其中 ISI 是测定试剂的国际敏感指数。简单的说，INR 就是标准化的 PT。
2. INR 多少合适？
对于绝大多数情况，最佳抗凝强度 INR 2.0-3.0。个别特殊情况下目标值不同（如二尖瓣置换术后、出血高危人群、合并多种抗栓药物等）。
3. 为什么有时需要肝素/低分子肝素重叠治疗？
由于 II 因子在凝血中起到重要作用，其半衰期比较长，而起到抗凝作用的蛋白 C 和蛋白 S 半衰期比较短，所以在华法林使用的早期，II 因子活性无明显改变，而蛋白 C 和蛋白 S 活性减弱，反而表现为高凝状态，用药 2-7 天后才出现抗凝作用。所以需要紧急抗凝的时候（如血栓事件急性期治疗），在华法林使用之前或同时使用肝素或低分子肝素重叠，至 INR 达标 2 天后停用。
4. 华法林怎么吃？
中国人群一般起始剂量为每日 2.5-3 mg（国内华法林剂量主要为 2.5 mg 和 3 mg），老年人、肝功能损害、充血性心衰、出血高风险的患者酌情减量。
一般华法林口服 2-3 天后开始每日或隔日监测 INR，直到 INR 达标并维持至少 2 天，此后根据 INR 的结果的稳定性数天至 1 周监测 1 次，INR 持续稳定后可 4 周监测一次。对于老年人、肝肾功能不全、合并多种用药、出血高危人群者则应加强监测。
5. 服药期间注意事项
华法林的药效受到多种药物和食物的影响，有一些食物、药物减弱华法林的作用。比如绿色蔬菜、蛋黄、猪肝富含维生素 K，所以经常食用这些食物会摄入大量维生素 K，反而会减弱华法林的作用。某些人喜欢吃复合维生素保健，显然也会影响华法林的效果。某些肝酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠可以加速华法林经肝代谢速率，从而加速华法林的消除，抑制其效果。雌激素具有促凝的效果，从而抵消华法林的作用。还有一些药物会增强华法林的作用。比如很多广谱抗生素会杀死肠道内的细菌，而肠道微生物参与了维生素 K 的吸收，故会影响维生素 K 的吸收，结果增强华法林的抗凝作用。抗血小板药物和华法林由于有协同作用，共同使用会增加出血风险。此外 NSAIDs、奎尼丁、水合氯醛等药物容易和白蛋白结合，置换出华法林，使华法林浓度增高，从而增加华法林的药效。
需要强调的是，华法林的使用，无论是治疗目标、剂量，还是监测频率，都应根据患者的临床情况进行综合判断，制定个体化的治疗策略。
出血和 INR 偏高的处理
INR 偏高以及出血是影响华法林使用率的重要原因。INR 偶尔波动 0.5 以内不需要调药，继续监测即可。INR 明显变化或出血的处理见下表。
参考文献& 推荐补充阅读材料
1. 华法林抗凝治疗的中国专家共识，2013
2. 心房颤动抗凝治疗中国专家共识，2012
3. ACCP9，2012
4. 非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议，2014
5. The story of the discovery of heparin and warfarin, Wardrop D, Keeling D.Br J Haematol.2008 Jun;141(6):757-63
作者：天马行空
审阅：北京协和医院心内科 叶益聪主治医师
本文来源为协和八（pumc08），授权丁香园发布。
