注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识

2017-05-25 19:05 来源:《中国循环杂志》 作者:中国老年学学会心脑血管病专业委员会
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近日,《中国循环杂志》杂志发布了「注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识」一文,现整理如下,供大家参考学习。

背景

心脏性猝死(SCD)是院外心血管疾病死亡的主要原因,约占 60% 以上 。在美国等西方国家,发生率约为 40/10 万至 90/10 万,美国每年约有 30~45 万人死于 SCD。基于国内一项对四个地区的 SCD 的流行病学统计报道,我国 SCD 的发病率约为 41.6/10 万,据此估算,我国每年约有 54 万人死于 SCD  。

大多数 SCD 是由快速室性心动过速(室速)、心室颤动(室颤)所致 ,临床上有效终止室速、室颤是预防 SCD 的基本策略。目前临床仅有胺碘酮注射剂可用于器质性心脏病合并恶性心律失常,缺乏更多的药物选择。注射用盐酸尼非卡兰是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物,1999 年在日本上市,批准用于其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室速、室颤。

2014 年该药在我国获得批准上市,适应证与日本相同。为使临床医师更充分了解和合理使用尼非卡兰,中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中国医师协会心血管内科医师分会组织国内该领域专家经反复讨论,并参考国外指南制定了本共识。

药理特点

1. 电生理特点

尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂,主要阻断快速延迟整流钾电流(I Kr):其低浓度(3μM)时仅阻滞 I Kr ,较高浓度(10 μM)时可阻滞瞬时外向钾电流(I to)和内向整流钾电流(I Ki)。尼非卡兰延长心房和心室肌细胞的动作电位时程和有效不应期,心电图上表现为 QT 间期的延长,发挥其抗心律失常作用,尤其对各种折返性心律失常效果明显 。

尼非卡兰不阻断钠离子通道,对心肌细胞除极和传导速度几乎没有影响;也不阻断钙离子通道和β 肾上腺素受体,不存在负性变力作用,一般不会引起低血压和心动过缓。但由于心室壁各心肌细胞 I Kr 的不均一性,尼非卡兰可能会导致各心室壁细胞复极程度不一致,在 QT 间期延长的基础上造成跨室壁复极离散度增加,诱发尖端扭转型室性心动过速(TdP),这是尼非卡兰最主要的不良反应 。

2. 药代动力学特点

尼非卡兰单次负荷剂量静脉注射后,血浆中原型药物浓度即刻达到最大值,血浆中药物浓度与给药量呈正比;维持静脉注射后 2~4 h 达到稳态血药浓度,维持静脉注射无蓄积作用 。

尼非卡兰起效迅速,单次负荷剂量静脉注射,QT 间期延长作用在给药结束后 2.5 min 内达到最大值;停药后 15~30 min,对 QT 间期的延长作用基本消失 。尼非卡兰消除半衰期约为 1.15~1.53 h,药物清除率为 0.78~0.85 L/(h·kg),分布容积(Vc)为 0.14 L/kg,血清蛋白结合率为 86.4%~94.6%。

尼非卡兰的代谢主要在肝脏中进行。主要的代谢酶为 CYP3A4、2D6、1A1,目前,尚未有代谢酶多态性对该药物代谢影响的报道,主要代谢产物为葡糖醛酸结合体,无药理活性;其主要活性代谢产物 M2 活性与原药相当,但其浓度仅约为原药的 1/15,因此认为尼非卡兰主要以原型药物发挥药理作用。尼非卡兰及其代谢物主要通过肾脏排泄,24 h 的原形药物及代谢物在尿中排泄率合计为给药量的 46.9%~55.5% 。

临床证据

尼非卡兰在日本完成了两项上市后多中心临床研究,分别纳入了 191 例(上市后特别调查研究)、1399 例(应用调查研究)室速 / 室颤患者,绝大多数患者合并器质性心脏病(包括急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、心肌病等),心功能低下。

1. 持续性单形性室速

(1)无论患者是否合并器质性心脏病,以及器质性心脏病的类型(急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死或心肌病等),尼非卡兰均可有效终止室速发作,日本两项上市后研究转复率分别为 64.8%(94/145)、52.8%(27/53)。

(2)国内研究显示,无论患者是否合并基础心脏疾病,尼非卡兰均可有效终止室速,并在给药期间防止复发,有效率 68.0%(17/25),尤其对于特发性室速,可能具有更好的疗效(5 例全部转复)。

研究结果提示,用药中需要注意避免低血钾,监控 QT 间期,对于在短时间内使用过Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物者,需要注意酌情降低尼非卡兰的用量,防止发生 TdP。

2. 多形性室速、室颤、无脉性室速

电复律无效的情况下用于终止发作:

(1)尼非卡兰可有效改善室速、室颤的电复律效果,日本两项上市后研究转复率分别为 59.8%(107/179)61.5%(24/39)。

(2)Meta 分析结果显示,胺碘酮(转复率 41%~72%)和尼非卡兰(转复率 29%~79%)用于电复律无效的室速 / 室颤,疗效(复律率)相似。

(3)用于电复律无效的室颤的对比研究表明,尼非卡兰与胺碘酮改善电复律治疗的效果相当,尼非卡兰有效率 35.7%~47.0%,胺碘酮有效率 29.4%~67.0%;但尼非卡兰可更快复律:自开始给药至恢复自主循环的时间,尼非卡兰 .0~10.0
min,静脉胺碘酮 19.9~33.0 min。

(4)尼非卡兰与利多卡因的对比研究表明,对电复律无效的室颤、严重室速,尼非卡兰的转复率、院外发作室颤患者入院存活率、24 h 存活率方面,均显著高于利多卡因。

用于预防室速、室颤复发:尼非卡兰可有效防止室速、室颤复发,日本两项上市后研究有效率分别为 83.3%(803/964)、60.6%(60/99。室速 / 室颤电风暴:Meta 分析结果显示,胺碘酮(有效率 33%~71%)和尼非卡兰(有效率 60%~70%)对室速 / 室颤电风暴防止复发的效果相似。

3. 其他类型的心律失常

心房扑动(房扑):两项国外研究显示,尼非卡兰单次负荷剂量可有效转复房扑,转复率分别为 77.4%(24/31)、89.4%(34/38),尼非卡兰对持续 72 h 以下的房扑的转复率显著高于持续 72 h 以上者。心房颤动(房颤):研究结果显示,尼非卡兰单次负荷剂量给药,可有效改善除颤效果,除颤转复率分别为 75.0%(18/24)、92.9%(39/42),并可降低除颤阈值。

4. 安全性

不良反应:日本「应用调查研究」(1 399 例)中,尼非卡兰出现不良反应 310 例(22.2%)721 次。其中与心脏相关不良反应:TdP 3.86%(54/1 399),室 速 3.43%(48/1 399), 室 颤 2.57%(36/1 399),心电图 QT 间期明显延长(未出现致心律失常作用)2.43%(34/1 399)。

TdP: TdP 的发生与尼非卡兰的药理特点相关,是尼非卡兰用药中需要重点关注的不良反应。日本应用调查研结果显示,所有使用尼非卡兰的患者,TdP 的发生率 3.86%(54/1 399),其发生与以下因素相关;给药方式:单次负荷剂量注射 TdP 发生率 0.78%(8/1 080);维持输注 TdP 发生率 4.10%(46/1121)。

给药剂量:无论是单次注射或维持输注,高剂量的尼非卡兰与高概率 TdP 发生相关;维持输注期间,降低维持给药剂量,可减少 TdP 的发生;QT/QTc 与 TdP 的发生率密切相关,是 TdP 风险的最重要的标志,应在用药期间对 QT/QTc 进行监测,尤其当 QT 间期超过 0.6 s 时,出现 TdP 的风险显著增加。

心功能:已有研究未见尼非卡兰影响心脏传导和负性变力性作用的报道,日本上市后特别调查研究结果显示,对于伴随器质性心脏病的室速、室颤患者,维持应用尼非卡兰未见血液动力学恶化。

临床应用建议

1. 持续性单形性室速

对于有血液动力学障碍的患者,应立即同步直流电复律。若直流电复律无效,或单形性室速复发,可快速静脉注射尼非卡兰(负荷剂量,建议 1 min 内快速注射),之后再进行电复律。

在血液动力学稳定的情况下,可在心电图监测下静脉给予单次负荷剂量尼非卡兰,并随即进行维持剂量输注,直到室速停止;室速终止后可继续给予维持剂量输注,防止短时间内复发。在给药过程中,一旦血液动力学恶化,应进行同步直流电复律。

当患者有基础性心脏病、心功能下降(包括心功能不明的情况)时,应注意同时治疗基础心脏病、纠正导致 QT 间期延长的诱发因素,并在心电监护下使用尼非卡兰。

2. 多形性室速、无脉性室速、室颤

多形性室速、无脉性室速、室颤是严重的恶性心律失常,大多数并发于器质性心脏疾病,通常会造成严重的血液动力学障碍。治疗时,应尽快终止心律失常,并防止其反复发作,同时,应强调纠正诱因、加强病因治疗。

电复律效果不佳的情况下,用于终止发作: 当心肺复苏、电复律和肾上腺素治疗无效时,可快速静脉注射尼非卡兰后(负荷剂量,建议 1 min 内快速注射),再次尝试电复律。

预防室速、室颤复发:当心电图 QT 间期正常时,主要注意是否为心肌缺血所致,并及时纠正,同时可以静脉注射尼非卡兰(负荷剂量 + 维持剂量)。如果与缺血无关,在改善心功能治疗的同时可以静脉注射尼非卡兰。

室速 / 室颤电风暴:室速 / 室颤电风暴,尤其是装有埋藏式心律复律除颤器的患者发生室速 / 室颤电风暴需要紧急处理时,治疗较为困难。对于发生室速 / 室颤电风暴,可静脉注射尼非卡兰(负荷剂量+ 维持剂量)进行治疗。

3. 其他快速心律失常

对于尼非卡兰在非持续性室速、房扑、房颤等其他快速心律失常治疗中的应用,国外有部分临床研究及应用证据,在日本《抗心律失常药物治疗指南》中有相关推荐。国内目前尚无相应的临床应用数据和经验,对于房扑、房颤,可在其他治疗手段无效的情况下,尝试使用尼非卡兰。

4. 选择应用尼非卡兰的时机

注射用盐酸尼非卡兰批准适应证为「其他药物无效或不能使用的危及生命的室性心动过速、心室颤动」,以下情况可考虑应用尼非卡兰:

胺碘酮无效或不能使用的情况:

(1)当临床需要对室速、室颤进行紧急药物处理时,可考虑选用尼非卡兰;

(2)既往室速、室颤发作静脉注射胺碘酮无效者,可考虑选用尼非卡兰;

(3)正在口服有效剂量胺碘酮的患者,室速、室颤发作,可考虑选用尼非卡兰(建议尼非卡兰减量使用);

(4)当患者应用胺碘酮有较大风险,不利于患者转归,或因胺碘酮不良反应无法耐受时,可考虑选用尼非卡兰。

利多卡因等其他药物无效或不能使用的情况:利多卡因一般用于血液动力学稳定的室速,或需要药物治疗的室颤、无脉室速,但不作为首选。鉴于国外已有研究证据表明,尼非卡兰效果优于利多卡因,可优先选择尼非卡兰。

5. 围手术期应用

对于心血管外科术中、术后发作的室速、室颤,由于患者的状态相对稳定,监护也相对更为严密,因此,尼非卡兰用于心血管外科手术术中、术后的室速/ 室颤,疗效和安全性相对更易控制,可选择应用。

6. 禁忌证

禁用:

(1)QT 间期显著延长;

(2)不可与胺碘酮注射剂同时使用;

(3)原则上禁用于孕妇或可能怀孕的妇女,但在必需情况下,可谨慎使用。

慎用:

(1)有明显窦性心动过缓的患者;

(2)有传导功能障碍的患者(房室传导阻滞、窦房传导阻滞、束支传导阻滞);

(3)低血钾患者慎用,应当纠正低血钾;

(4)严重肾功能损害的患者;

(5)严重肝功能损害的患者;

(6)老年患者。

7. 剂量、用法与合并用药 

剂量和用法:将本品溶入 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液中,推荐尼非卡兰浓度为 1 mg/ml,最高浓度不超过 2 mg/ml。

(1)负荷量单次静脉注射:成人常规用量每次 0.3 mg/kg,在连续心电监护下,5 min 内注射完毕。可适当增加剂量,最大剂量不得超过 0.5 mg/kg(国内临床试验最大剂量)。重复单次静脉注射应间隔 2 h 以上。

(2)维持量静脉输注:成人常规用量 0.4 mg/(kg·h),在持续心电监护下等速静脉输注。可根据患者对药物的反应情况适当增减剂量,最大用量不得超过 0.8 mg/(kg·h),连续输注时间最长不超过 14 天。

与其他抗心律失常药物的合并用药 合并用药的注意事项:

(1)不应与胺碘酮注射剂同时输注;

(2)与其他抗心律失常药联合使用的有效性和安全性尚不明确,联合使用时必须仔细观察;

(3)如果患者短时间内(药物半衰期以内)应用过其他静脉抗心律失常药物(Ⅰ类或Ⅲ类)无效,换用尼非卡兰时,负荷量和维持剂量酌减。

尼非卡兰与口服抗心律失常药物的衔接治疗:应用尼非卡兰渡过急性期后,在需要继续抗心律失常治疗时,一旦有可能口服给药,应及时替换为口服药物治疗。对于前期未使用口服药物,需要尼非卡兰维持用药的患者,在尼非卡兰维持剂量给药过程中即可开始给予口服药物。如果选择同为Ⅲ类抗心律失常药的胺碘酮或索他洛尔,开始给予口服药物后,应逐渐降低尼非卡兰剂量,并密切监控,注意防止 TdP 的发生。

8. TdP 的预防及处理

临床应用尼非卡兰时,通过以下措施,预防及治疗 TdP:

(1)给药过程中,必须进行心电图的连续监测,并注意观察临床症状,尤其当 QT 间期过度延长(超过 0.6 s)时,应立即减量或终止给药。

(2)如果患者短时间内(药物半衰期以内)应用过其他抗心律失常药物(Ⅰ类或Ⅲ类),换用尼非卡兰时,负荷量和维持剂量酌减;

(3)用药过程中,尽可能避免低血钾;

(4)TdP 发生的先兆有严重的心动过缓,频发室性早搏,T 波形态的变化和增宽等,发现这些情况时要注意及时停药;

(5)发生 TdP 时应立即停用尼非卡兰,虽然尼非卡兰消除半衰期较短,为 1.5 h,但是,停药后仍需要连续心电监测不短于 3 h 或至 QT 间期恢复。积极的处理方法包括静脉注射硫酸镁、临时人工起搏等。

结语

尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂,主要阻断 I kr 。对于血液动力学障碍的室速、室颤,尼非卡兰可有效改善电复律效果,复律的成功率与胺碘酮相当,高于利多卡因,复律时间快于胺碘酮;尼非卡兰能有效预防室速、室颤复发,预防室速、室颤复发的效果与胺碘酮相当;对于血液动力学相对稳定的单形性室速,尼非卡兰也具有较好的治疗效果。

此外,尼非卡兰(对于药品说明书适应证外)对房扑也较高的转复率,可降低心房颤动的除颤阈值,提高除颤效果。尼非卡兰最严重的不良反应是延长 QT 间期,引起 TdP 发作,在用药时,需要监测心电图 QT 间期变化,预防 TdP 发生,一旦出现 TdP,应立即停药并给予相应的处置。尼非卡兰在中国人群中使用的临床资料尚少,需要进一步积累和总结。本共识也会随着国内临床应用资料的积累,进行更新和完善。

注:本文由刘文玲制定,发布于《中国循环杂志》杂志 2016 年 第 01 期。

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编辑: 曹金丽

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