近日，《中国循环杂志》杂志发布了「注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识」一文，现整理如下，供大家参考学习。
背景
心脏性猝死（SCD）是院外心血管疾病死亡的主要原因，约占 60% 以上 。在美国等西方国家，发生率约为 40/10 万至 90/10 万，美国每年约有 30～45 万人死于 SCD。基于国内一项对四个地区的 SCD 的流行病学统计报道，我国 SCD 的发病率约为 41.6/10 万，据此估算，我国每年约有 54 万人死于 SCD 。
大多数 SCD 是由快速室性心动过速（室速）、心室颤动（室颤）所致 ，临床上有效终止室速、室颤是预防 SCD 的基本策略。目前临床仅有胺碘酮注射剂可用于器质性心脏病合并恶性心律失常，缺乏更多的药物选择。注射用盐酸尼非卡兰是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物，1999 年在日本上市，批准用于其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室速、室颤。
2014 年该药在我国获得批准上市，适应证与日本相同。为使临床医师更充分了解和合理使用尼非卡兰，中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中国医师协会心血管内科医师分会组织国内该领域专家经反复讨论，并参考国外指南制定了本共识。
药理特点
1. 电生理特点
尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂，主要阻断快速延迟整流钾电流（I Kr）：其低浓度（3μM）时仅阻滞 I Kr ，较高浓度（10 μM）时可阻滞瞬时外向钾电流（I to）和内向整流钾电流（I Ki）。尼非卡兰延长心房和心室肌细胞的动作电位时程和有效不应期，心电图上表现为 QT 间期的延长，发挥其抗心律失常作用，尤其对各种折返性心律失常效果明显 。
尼非卡兰不阻断钠离子通道，对心肌细胞除极和传导速度几乎没有影响；也不阻断钙离子通道和β 肾上腺素受体，不存在负性变力作用，一般不会引起低血压和心动过缓。但由于心室壁各心肌细胞 I Kr 的不均一性，尼非卡兰可能会导致各心室壁细胞复极程度不一致，在 QT 间期延长的基础上造成跨室壁复极离散度增加，诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP），这是尼非卡兰最主要的不良反应 。
2. 药代动力学特点
尼非卡兰单次负荷剂量静脉注射后，血浆中原型药物浓度即刻达到最大值，血浆中药物浓度与给药量呈正比；维持静脉注射后 2～4 h 达到稳态血药浓度，维持静脉注射无蓄积作用 。
尼非卡兰起效迅速，单次负荷剂量静脉注射，QT 间期延长作用在给药结束后 2.5 min 内达到最大值；停药后 15～30 min，对 QT 间期的延长作用基本消失 。尼非卡兰消除半衰期约为 1.15～1.53 h，药物清除率为 0.78～0.85 L/（h·kg），分布容积（Vc）为 0.14 L/kg，血清蛋白结合率为 86.4%～94.6%。
尼非卡兰的代谢主要在肝脏中进行。主要的代谢酶为 CYP3A4、2D6、1A1，目前，尚未有代谢酶多态性对该药物代谢影响的报道，主要代谢产物为葡糖醛酸结合体，无药理活性；其主要活性代谢产物 M2 活性与原药相当，但其浓度仅约为原药的 1/15，因此认为尼非卡兰主要以原型药物发挥药理作用。尼非卡兰及其代谢物主要通过肾脏排泄，24 h 的原形药物及代谢物在尿中排泄率合计为给药量的 46.9%～55.5% 。
临床证据
尼非卡兰在日本完成了两项上市后多中心临床研究，分别纳入了 191 例（上市后特别调查研究）、1399 例（应用调查研究）室速 / 室颤患者，绝大多数患者合并器质性心脏病（包括急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、心肌病等），心功能低下。
1. 持续性单形性室速
（1）无论患者是否合并器质性心脏病，以及器质性心脏病的类型（急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死或心肌病等），尼非卡兰均可有效终止室速发作，日本两项上市后研究转复率分别为 64.8%（94/145）、52.8%（27/53）。
（2）国内研究显示，无论患者是否合并基础心脏疾病，尼非卡兰均可有效终止室速，并在给药期间防止复发，有效率 68.0%（17/25），尤其对于特发性室速，可能具有更好的疗效（5 例全部转复）。
研究结果提示，用药中需要注意避免低血钾，监控 QT 间期，对于在短时间内使用过Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物者，需要注意酌情降低尼非卡兰的用量，防止发生 TdP。
2. 多形性室速、室颤、无脉性室速
电复律无效的情况下用于终止发作：
（1）尼非卡兰可有效改善室速、室颤的电复律效果，日本两项上市后研究转复率分别为 59.8%（107/179）61.5%（24/39）。
（2）Meta 分析结果显示，胺碘酮（转复率 41%～72%）和尼非卡兰（转复率 29%～79%）用于电复律无效的室速 / 室颤，疗效（复律率）相似。
（3）用于电复律无效的室颤的对比研究表明，尼非卡兰与胺碘酮改善电复律治疗的效果相当，尼非卡兰有效率 35.7%～47.0%，胺碘酮有效率 29.4%～67.0%；但尼非卡兰可更快复律：自开始给药至恢复自主循环的时间，尼非卡兰 .0～10.0
min，静脉胺碘酮 19.9～33.0 min。
（4）尼非卡兰与利多卡因的对比研究表明，对电复律无效的室颤、严重室速，尼非卡兰的转复率、院外发作室颤患者入院存活率、24 h 存活率方面，均显著高于利多卡因。
用于预防室速、室颤复发：尼非卡兰可有效防止室速、室颤复发，日本两项上市后研究有效率分别为 83.3%（803/964）、60.6%（60/99。室速 / 室颤电风暴：Meta 分析结果显示，胺碘酮（有效率 33%～71%）和尼非卡兰（有效率 60%～70%）对室速 / 室颤电风暴防止复发的效果相似。
3. 其他类型的心律失常
心房扑动（房扑）：两项国外研究显示，尼非卡兰单次负荷剂量可有效转复房扑，转复率分别为 77.4%（24/31）、89.4%（34/38），尼非卡兰对持续 72 h 以下的房扑的转复率显著高于持续 72 h 以上者。心房颤动（房颤）：研究结果显示，尼非卡兰单次负荷剂量给药，可有效改善除颤效果，除颤转复率分别为 75.0%（18/24）、92.9%（39/42），并可降低除颤阈值。
4. 安全性
不良反应：日本「应用调查研究」（1 399 例）中，尼非卡兰出现不良反应 310 例（22.2%）721 次。其中与心脏相关不良反应：TdP 3.86%（54/1 399），室 速 3.43%（48/1 399）， 室 颤 2.57%（36/1 399），心电图 QT 间期明显延长（未出现致心律失常作用）2.43%（34/1 399）。
TdP： TdP 的发生与尼非卡兰的药理特点相关，是尼非卡兰用药中需要重点关注的不良反应。日本应用调查研结果显示，所有使用尼非卡兰的患者，TdP 的发生率 3.86%（54/1 399），其发生与以下因素相关；给药方式：单次负荷剂量注射 TdP 发生率 0.78%（8/1 080）；维持输注 TdP 发生率 4.10%（46/1121）。
给药剂量：无论是单次注射或维持输注，高剂量的尼非卡兰与高概率 TdP 发生相关；维持输注期间，降低维持给药剂量，可减少 TdP 的发生；QT/QTc 与 TdP 的发生率密切相关，是 TdP 风险的最重要的标志，应在用药期间对 QT/QTc 进行监测，尤其当 QT 间期超过 0.6 s 时，出现 TdP 的风险显著增加。
心功能：已有研究未见尼非卡兰影响心脏传导和负性变力性作用的报道，日本上市后特别调查研究结果显示，对于伴随器质性心脏病的室速、室颤患者，维持应用尼非卡兰未见血液动力学恶化。
临床应用建议
1. 持续性单形性室速
对于有血液动力学障碍的患者，应立即同步直流电复律。若直流电复律无效，或单形性室速复发，可快速静脉注射尼非卡兰（负荷剂量，建议 1 min 内快速注射），之后再进行电复律。
在血液动力学稳定的情况下，可在心电图监测下静脉给予单次负荷剂量尼非卡兰，并随即进行维持剂量输注，直到室速停止；室速终止后可继续给予维持剂量输注，防止短时间内复发。在给药过程中，一旦血液动力学恶化，应进行同步直流电复律。
当患者有基础性心脏病、心功能下降（包括心功能不明的情况）时，应注意同时治疗基础心脏病、纠正导致 QT 间期延长的诱发因素，并在心电监护下使用尼非卡兰。
2. 多形性室速、无脉性室速、室颤
多形性室速、无脉性室速、室颤是严重的恶性心律失常，大多数并发于器质性心脏疾病，通常会造成严重的血液动力学障碍。治疗时，应尽快终止心律失常，并防止其反复发作，同时，应强调纠正诱因、加强病因治疗。
电复律效果不佳的情况下，用于终止发作： 当心肺复苏、电复律和肾上腺素治疗无效时，可快速静脉注射尼非卡兰后（负荷剂量，建议 1 min 内快速注射），再次尝试电复律。
预防室速、室颤复发：当心电图 QT 间期正常时，主要注意是否为心肌缺血所致，并及时纠正，同时可以静脉注射尼非卡兰（负荷剂量 + 维持剂量）。如果与缺血无关，在改善心功能治疗的同时可以静脉注射尼非卡兰。
室速 / 室颤电风暴：室速 / 室颤电风暴，尤其是装有埋藏式心律复律除颤器的患者发生室速 / 室颤电风暴需要紧急处理时，治疗较为困难。对于发生室速 / 室颤电风暴，可静脉注射尼非卡兰（负荷剂量+ 维持剂量）进行治疗。
3. 其他快速心律失常
对于尼非卡兰在非持续性室速、房扑、房颤等其他快速心律失常治疗中的应用，国外有部分临床研究及应用证据，在日本《抗心律失常药物治疗指南》中有相关推荐。国内目前尚无相应的临床应用数据和经验，对于房扑、房颤，可在其他治疗手段无效的情况下，尝试使用尼非卡兰。
4. 选择应用尼非卡兰的时机
注射用盐酸尼非卡兰批准适应证为「其他药物无效或不能使用的危及生命的室性心动过速、心室颤动」，以下情况可考虑应用尼非卡兰：
胺碘酮无效或不能使用的情况：
（1）当临床需要对室速、室颤进行紧急药物处理时，可考虑选用尼非卡兰；
（2）既往室速、室颤发作静脉注射胺碘酮无效者，可考虑选用尼非卡兰；
（3）正在口服有效剂量胺碘酮的患者，室速、室颤发作，可考虑选用尼非卡兰（建议尼非卡兰减量使用）；
（4）当患者应用胺碘酮有较大风险，不利于患者转归，或因胺碘酮不良反应无法耐受时，可考虑选用尼非卡兰。
利多卡因等其他药物无效或不能使用的情况：利多卡因一般用于血液动力学稳定的室速，或需要药物治疗的室颤、无脉室速，但不作为首选。鉴于国外已有研究证据表明，尼非卡兰效果优于利多卡因，可优先选择尼非卡兰。
5. 围手术期应用
对于心血管外科术中、术后发作的室速、室颤，由于患者的状态相对稳定，监护也相对更为严密，因此，尼非卡兰用于心血管外科手术术中、术后的室速/ 室颤，疗效和安全性相对更易控制，可选择应用。
6. 禁忌证
禁用：
（1）QT 间期显著延长；
（2）不可与胺碘酮注射剂同时使用；
（3）原则上禁用于孕妇或可能怀孕的妇女，但在必需情况下，可谨慎使用。
慎用：
（1）有明显窦性心动过缓的患者；
（2）有传导功能障碍的患者（房室传导阻滞、窦房传导阻滞、束支传导阻滞）；
（3）低血钾患者慎用，应当纠正低血钾；
（4）严重肾功能损害的患者；
（5）严重肝功能损害的患者；
（6）老年患者。
7. 剂量、用法与合并用药
剂量和用法：将本品溶入 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液中，推荐尼非卡兰浓度为 1 mg/ml，最高浓度不超过 2 mg/ml。
（1）负荷量单次静脉注射：成人常规用量每次 0.3 mg/kg，在连续心电监护下，5 min 内注射完毕。可适当增加剂量，最大剂量不得超过 0.5 mg/kg（国内临床试验最大剂量）。重复单次静脉注射应间隔 2 h 以上。
（2）维持量静脉输注：成人常规用量 0.4 mg/（kg·h），在持续心电监护下等速静脉输注。可根据患者对药物的反应情况适当增减剂量，最大用量不得超过 0.8 mg/（kg·h），连续输注时间最长不超过 14 天。
与其他抗心律失常药物的合并用药 合并用药的注意事项：
（1）不应与胺碘酮注射剂同时输注；
（2）与其他抗心律失常药联合使用的有效性和安全性尚不明确，联合使用时必须仔细观察；
（3）如果患者短时间内（药物半衰期以内）应用过其他静脉抗心律失常药物（Ⅰ类或Ⅲ类）无效，换用尼非卡兰时，负荷量和维持剂量酌减。
尼非卡兰与口服抗心律失常药物的衔接治疗：应用尼非卡兰渡过急性期后，在需要继续抗心律失常治疗时，一旦有可能口服给药，应及时替换为口服药物治疗。对于前期未使用口服药物，需要尼非卡兰维持用药的患者，在尼非卡兰维持剂量给药过程中即可开始给予口服药物。如果选择同为Ⅲ类抗心律失常药的胺碘酮或索他洛尔，开始给予口服药物后，应逐渐降低尼非卡兰剂量，并密切监控，注意防止 TdP 的发生。
8. TdP 的预防及处理
临床应用尼非卡兰时，通过以下措施，预防及治疗 TdP：
（1）给药过程中，必须进行心电图的连续监测，并注意观察临床症状，尤其当 QT 间期过度延长（超过 0.6 s）时，应立即减量或终止给药。
（2）如果患者短时间内（药物半衰期以内）应用过其他抗心律失常药物（Ⅰ类或Ⅲ类），换用尼非卡兰时，负荷量和维持剂量酌减；
（3）用药过程中，尽可能避免低血钾；
（4）TdP 发生的先兆有严重的心动过缓，频发室性早搏，T 波形态的变化和增宽等，发现这些情况时要注意及时停药；
（5）发生 TdP 时应立即停用尼非卡兰，虽然尼非卡兰消除半衰期较短，为 1.5 h，但是，停药后仍需要连续心电监测不短于 3 h 或至 QT 间期恢复。积极的处理方法包括静脉注射硫酸镁、临时人工起搏等。
结语
尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂，主要阻断 I kr 。对于血液动力学障碍的室速、室颤，尼非卡兰可有效改善电复律效果，复律的成功率与胺碘酮相当，高于利多卡因，复律时间快于胺碘酮；尼非卡兰能有效预防室速、室颤复发，预防室速、室颤复发的效果与胺碘酮相当；对于血液动力学相对稳定的单形性室速，尼非卡兰也具有较好的治疗效果。
此外，尼非卡兰（对于药品说明书适应证外）对房扑也较高的转复率，可降低心房颤动的除颤阈值，提高除颤效果。尼非卡兰最严重的不良反应是延长 QT 间期，引起 TdP 发作，在用药时，需要监测心电图 QT 间期变化，预防 TdP 发生，一旦出现 TdP，应立即停药并给予相应的处置。尼非卡兰在中国人群中使用的临床资料尚少，需要进一步积累和总结。本共识也会随着国内临床应用资料的积累，进行更新和完善。
注：本文由刘文玲制定，发布于《中国循环杂志》杂志 2016 年 第 01 期。
