【病例】胰岛素加量至 64 U 血糖仍高至 26.1 低至 2.1 mmol/L:血糖难控怎么破?

2017-05-18 12:30 来源:丁香园 作者:徐乃佳
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作为内分泌科医师,我们的目标是,让糖尿病患者的血糖平稳达标。但在临床上,为了实现这个目标,道路有时异常曲折。如果患者血糖难控,我们不能一味依赖于药物的调整,别忘了寻找血糖难控之因。若忽视了这些原因的存在,而不及时解除,稳定血糖难如登天。今天,先从一个病例说起。

病例概述

患者女性,58 岁,2 型糖尿病病史 10 年。发病之初曾服用二甲双胍、阿卡波糖等药物,5 年前因血糖控制不佳改用精蛋白生物合成人胰岛素 30R 早晚注射,起初血糖达标,近半年血糖仍波动大,高低血糖(低血糖空腹、餐后均发生)交替出现,低至 2.1 mmol/L,高达 26.1 mmol/L,糖化血红蛋白 10.8%,胰岛素不断加量至早 38U、晚 26U,还加用二甲双胍,血糖仍无改善,既往脂肪肝、高脂血症。查体无明显阳性体征,体重指数 22.6 Kg/m2

寻根究底

药物不断调整,血糖依旧难控,仔细想想,不外乎以下原因:①饮食控制、运动治疗不佳;②夜间发生未察觉的低血糖;③使用干扰血糖的药物;④胰岛功能衰竭;⑤胰岛素抵抗;⑥存在影响血糖的其它疾病。

哪一个因素才是万恶之源?

1. 饮食控制、运动治疗

这是影响血糖控制最常见、最易排查的原因。需询问患者近期的饮食和运动有无变化。询问时注意沟通技巧,因为依从性差的患者可能隐瞒其饮食的控制状况。本患者可除外此种因素。

2. 夜间发生未察觉的低血糖

凌晨 0~3 点如发生未察觉的低血糖,空腹血糖便反跳性升高,即「苏木杰效应」,从而引起一天的血糖波动,同时,熟睡中的低血糖有危及生命之虞。如果随意加量胰岛素,无疑雪上加霜。因此对于血糖波动的患者,务必监测凌晨 3 点血糖。该患者经检测可除外此种因素。

3. 使用干扰血糖的药物

引起血糖波动的药物有两种,即升高血糖的药物和引起低血糖的药物。前包括者烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β-肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、α-干扰素等,后者包括 ACEI 类药物、左氧氟沙星、β-受体阻断药、阿司匹林、乙醇等。实践中,务必仔细询问患者的用药史,以免遗漏。患者未使用此类药物,可除外此因素。

阶段小结

排查了三种可能因素,其它的实验室检查也出来了:血常规、甲状腺功能、凝血功能、血尿淀粉酶、肝肾功能、电解质、皮质醇及促肾上腺皮质激素节律、性激素、生长激素、肿瘤标志物等均正常;腹部 CT 及增强核磁示胰腺未见占位。查血清胰岛素、C 肽、胰岛素和抗胰岛素自身抗体(IAA),如下表: 

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1. 胰岛功能衰竭

病程较长的 2 型糖尿病,胰岛β细胞功能极度衰竭,经常出现高血糖和低血糖,血糖极不稳定,胰岛素剂量的微量调整,都可能带来血糖波动,控制困难,亦被称为脆性糖尿病。患者血清胰岛素及 C 肽水平高,没有胰岛功能衰竭的证据,可除外此因素。

2. 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗也可表现为血糖波动大,顽固的低血糖发作(常发作于餐前、睡前),但常伴黑棘皮病和雄性化表现,胰岛素升高幅度不会超过正常值的 10 倍,IAA 阴性,患者可除外此因素。

3. 影响血糖的其它疾病

此类因素的排查较复杂,同时隐藏极深。这些疾病引起血糖升高或者引发低血糖。其中,引起高血糖的疾病包括三大类:①胰腺外分泌疾病:胰腺炎、创伤/胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病等;②内分泌疾病:肢端肥大症、库欣综合征、胰高糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长激素瘤等;③感染。患者无上述疾病病史及表现,相关实验室及影像学检查未见异常,这些疾病也不会诱发低血糖,故可除外。

引发低血糖的疾病有:①胰岛素瘤:瘤体分泌大量胰岛素,常发生空腹低血糖,胰岛素升高幅度不会超过正常值的 10 倍,影像学检查胰腺常有占位表现,与患者餐前餐后均发生低血糖、血清胰岛素极高等不符;②内分泌升糖激素不足所致低血糖:常见肾上腺皮质功能减退、腺垂体功能减退,患者相关激素水平正常,可除外。另外,还有酒精性、肝源性、胃部手术后和胰外肿瘤性低血糖(如肝癌、肺癌、胃肠癌等)低血糖,患者亦可除外。

IAA 阳性,血清异常升高的胰岛素,还能想到什么?

IAA 是抗胰岛素抗体,可与自身胰岛素结合。结合后胰岛素不能发挥效应,于是造成高血糖,进一步刺激了胰岛β细胞分泌胰岛素,因而产生大量与抗体结合的胰岛素;胰岛素和 IAA 的结合,扩大了血清胰岛素「储存池」。一旦胰岛素分泌减少,胰岛素-IAA 复合物发生解离,大量游离胰岛素释放入血,引起低血糖,这种情况称为「胰岛素自身免疫综合征」,高血糖与低血糖常常交替出现,合并此病的糖尿病患者血糖愈加难控。

看得出来,IAA 就是万恶之源。

它从哪里来?这与遗传、自身免疫缺陷、服用含巯基的药物(如甲巯咪唑、谷胱甘肽、丙基巯嘧啶、卡托普利、α-硫辛酸)诱发机体产生 IAA 有关。要注意,IAA 阳性也见于注射胰岛素的糖尿病患者,此类患者 IAA 亲和力高、不易解离,滴度低,随时间延长逐渐下降,不造成反复低血糖。

所以,根据餐前或餐后低血糖,未接受胰岛素治疗但 IAA 阳性且活性升高,OGTT 可为糖耐量减低甚至糖尿病和/或诱发低血糖,血清胰岛素在正常上限的 10 倍以上,C 肽升高程度与之「分离」,排除胰岛素瘤等后可诊断自胰岛素自身免疫综合征;

胰岛素自身免疫综合征呈自限性,80% 的患者 1~3 个月内可自行缓解。需少量多餐、低糖、高蛋白、高纤维饮食,去除诱因,使用糖皮质激素、免疫抑制剂或血浆置换。本例停用胰岛素后,加用阿卡波糖,血糖逐渐稳定,再无低血糖,那么本例患者能否诊断为本病?

从前述诊断标准看,患者仅仅不符合「未使用胰岛素且 IAA 阳性」的条件,故诊断本病仍待考量;然而可以肯定的是,对于使用胰岛素的糖尿病患者,当血糖波动不能用胰岛素作用特点解释时,勿忘寻根究底,排查各种原因,必要时检测胰岛素自身抗体及血清胰岛素;如 IAA 阳性,胰岛素水平极高,不妨尝试停用胰岛素及胰岛素促泌剂,使用阿卡波糖、少量多餐等方案,监测血糖。

文 | 徐乃佳,内分泌科主治医师

参考文献:

[1]  中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版)[J]. 中华糖尿病杂志,2014,6(7):447-498.

[2]  刘敏, 尹士男. 胰岛素自身免疫综合征 [J]. 药品评价,2015,12(11):34-38.

[3]  陈灏珠等. 实用内科学(第 14 版)[M]. 人民卫生出版社,2013:1038-1040

编辑: 李晴

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