BNP 有治疗作用，为何心衰患者的高 BNP 起不到治疗效果？

近期，在心血管时间（dxy_heart_today）上发布的《心衰与 BNP 临床 10 问》文章评论区，有不少读者留言：BNP 有治疗作用，当心衰患者 BNP 相当高的时候，为什么起不到治疗效果？

对于这个问题，我们从以下几方面进行解释。

 体内 BNP 的产生原理

首先，我们来看下 BNP 在体内的产生原理：

利钠肽（NP）是个大家族，最初人们发现，将心房组织喂食大鼠后可增加其尿量，后来 Kangawak 将其分离并命名为心房利钠肽（ANP）。随后日本学者 Sudoh 在 1988 年从猪脑中分离出一种新的利钠肽，并参照分泌部位将其命名为脑利钠肽（BNP）。但随后人们发现，BNP 大量存在于人类心肌组织中，且主要由心肌细胞分泌。在后续研究中，科学家还成功分离出了 CNP、DNP 、RNP、VNP 等。

和我们熟悉的 BNP 一样，利钠肽家族是脊椎动物体内用于调节循环系统容量和渗透压的一大类物质。临床中 BNP 使用最多，主要存在于心室隔膜颗粒中，其分泌有赖于心室容积扩张和压力负荷的增加。当心肌细胞收到牵拉刺激后，首先分泌 pre-proBNP，随后形成 proBNP。proBNP 在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的 BNP 和无生物活性的 NT-proBNP（N 末端 B 型利钠肽原）。两者以 1:1 的比例释放到血液中。

心衰患者体内的 BNP 含量

在这个问题下，我们需要考虑正常人和心衰患者的 BNP 含量是在怎样一个数量级？

1）正常人 BNP 含量

正常人 BNP 含量随着年龄的增加而升高，如表1 。另外， 女性的正常值往往稍高于男性。尽管原因尚不明朗，但可能为老年女性的左心室功能要优于同年龄段的男性。肾衰末期（透析前）和将要接受透析的患者 BNP 的含量增高。这可能由流动压力超负荷引起。因为在透析后，BNP 含量显著下降，尽管没下降到正常水平。 

表1 不同年龄BNP平均含量表

注：P<0.001;（资料存档 FDA，Biosite Diagnostics  圣地亚哥，CA）

2）心衰与 BNP 

心衰时 BNP 水平升高，与慢性心力衰竭纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级相关。基本上，心功能不全越严重，BNP 水平越高。纽约心功能分级（NHY）心衰Ⅰ级平均 BNP 水平是 152±16 pg/ml；Ⅱ级是 332±25 pg/ml；Ⅲ级是 590±31 pg/ml；Ⅳ级是 960±34 pg/ml。

急性心力衰竭患者 NT-proBNP ＞5000 pg/ml 提示短期死亡率较高，NT-proBNP ＞1000 pg/ml 提示长期死亡率较高。在任何一个给出的分级标准中，女性稍高于男性。NT-proBNP 和 BNP 临床应用价值相似，二者都是在心脏受到压力负荷下释放的产物，其水平可用来反映心肌功能和损害程度，与心衰严重程度相关，是临床应用最多的心衰生物标志物。

相较而言， BNP 的半衰期仅 20 分钟，而 NT-proBNP 虽无生物学活性，但半衰期长达 60~120 分钟，且血液中 NT-proBNP 含量约为 BNP 的 16~20 倍。同时，NT-proBNP 在个体内变异小，几乎无昼夜变化；而且在血清与血浆中稳定性良好，室温下可稳定 3 天以上，采血体位对样本结果无明显影响，且其检测结果不受重组 BNP 等药物干扰。因此，NT-proBNP 更易于检测、更灵敏，是临床上更为理想的心衰标志物。

国内常用诊断分级标准：

治疗剂量的重组 BNP

BNP 是在病因诱导下发生心力衰竭后人体应激大量产生的一种补充代偿的机制。也就是说，病理状态下，我们用于诊断心衰的自体 BNP 数值在 1000pg/ml 以上，已经是比较严重的心衰了，临床上也能见到 BNP 到达上万的，那么现在我们来看下治疗剂量的重组 BNP。

基因重组人脑钠肽（rhBNP）这种人工复制体，结构上完全等同于内源性的 BNP。首先在美国研制成功并已成为新一代静脉注射用治疗 CHF 的药物。目前，在开发 rhBNP 治疗心衰过程中，已进行 10 余项临床试验，有数万例患者参加。1999 年 Roger 等，报告了一个大型的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验结果，证实了在综合疗法的基础上使用 rhBNP 对急性充血性心力衰竭具有可靠的疗效。rhBNP 已于 2001 年 8 月经美国 FDA 批准上市，成为治疗充血性心力衰竭的新药。   

目前 rh-BNP 应用一般分为负荷量期、剂量调整期和维持量期，可与多种血管活性药物、强心利尿剂协同治疗心衰。

以国产冻干重组人脑利钠肽为例，其规格为 0.5 mg/支，推荐的常用剂量首先以 1.5 μg/kg 静脉冲击后， 以 0.0075~0.01 μg/kg/min 的速度连续静脉滴注。临床常采用连续静脉滴注 24 小时持续给药 3 天至一周的给药方式。以维持剂量 0.0075 μg/kg/min 为例，计算 3 天可静脉输注重组 BNP 总量约为 1.62×10⁹ pg, 而心衰 IV 级患者诊断标准（以 BNP 为例，因 NT-BNP 无生物活性）大于 1000pg/ml，按人体 4000 ml 血液计算，瞬时总量为 4×10⁶ pg，根本不在同一个数量级上。

图 1  rh-BNP 用于治疗心衰原理简图

而内源性 BNP 和外源性 rh-BNP 均为有活性的 BNP，其清除方式和速率相似，都主要通过 BNP 受体及中性内肽酶，由此可见心衰时自体有活性 BNP 数量起不到治疗作用。

小结

因此，我们可以这样理解，当心衰患者心肌功能损害到一定程度开始，自体 BNP 因为代偿机制开始分泌，试图减轻症状。但由于心衰诱因没有解除，如心肌病，心肌梗死等，内源性 BNP 数量显然不足以逆转或者改善心衰，身体进入失代偿阶段。

而 rh-BNP 用于治疗的原理即在此，以高内源性 BNP 几个数量级的量帮助改善失衡状态，再联合应用其他抗心衰药物，因此能收到较好的效果。