先来看下这个病例
患者，女，34 岁，因「反复右下腹疼痛，再发加重 10 日」就诊。门诊以「腹痛待查，急性阑尾炎？」收入院。入院检查，腹部稍膨隆，腹软，右下腹阑尾区疼痛明显，有反跳痛，无发热；WBC 15.42109，中性粒细胞比率 83.64%，C-反应蛋白 62.88 mg/L；余指标基本正常。既往无高血压、糖尿病等慢性疾病，有青霉素、头孢过敏史，孕 24 周，4 年前曾剖宫产 1 次。
问题 1. 患者疑似急性阑尾炎，抗菌药物该如何选择？
分析：阑尾炎患者厌氧菌感染占 75%～90%，对于孕妇，应当选择对厌氧菌有效且对胎儿影响小的广谱抗菌药物 [1]。按照以往 FDA 妊娠药物分级，青霉素、头孢菌素、大环内酯类、克林霉素、甲硝唑均为 B 级，碳青霉烯类的美罗培南为 B 级，可以选用。其他种类，喹诺酮类和磺胺类为 C 级，氨基糖苷类、四环素类和氯霉素为 D 级，均不推荐应用。糖肽类主要对革兰阳性菌有效，且对孕妇的安全性未知，不适用。
仅从药物的安全性来讲，在可选的 B 级药物中，青霉素和头孢菌素为公认的对妊娠期安全性最高的抗生素，但该患者有过敏史，不能使用。大环内酯类为广谱抗生素，但对厌氧菌的作用较差，若选用则必须联用其他抗厌氧菌药物；且新近的研究提示，大环内酯类的阿奇霉素、克拉霉素均可增加自发性流产的几率 [2]。克林霉素对厌氧菌作用较强，但抗菌谱窄，无法覆盖其他可能的革兰氏阴性菌和阳性菌，亦不合适。甲硝唑只针对厌氧菌，且新近的研究同样提示其可增加自发性流产的发生率 [2]，也应当谨慎。
其余的可选药物只有美罗培南。从抗菌谱和效力来讲，美罗培南完全可以胜任。然而，由于碳青霉烯类同样具有β内酰胺结构，与青霉素类有可能发生交叉过敏，仍然具有一定的风险。文献报道美罗培南与青霉素交叉过敏的发生率为 0～0.9%[3]，较低，同时考虑到若不及时治疗，延误病情，可能会对胎儿造成更加不利的影响。鉴于此，药师建议在准备好抢救措施的情况下，给于美罗培南 0.5 g Q8 H 抗感染。
问题 2. 在疼痛的刺激下，特别是决定急诊手术后，有可能会引发宫缩造成早产。治疗早产，硫酸镁该如何使用，需要注意什么？
硫酸镁在产科的应用已经有数十年的历史，然而人们对它的认识却不曾停止过。高浓度的镁离子可直接作用于子宫平滑肌，拮抗钙离子对子宫的收缩活性，预防早产；同时，对胎儿的神经系统亦有保护作用。常用方法为 25% 的硫酸镁加于 5% 的葡萄糖 100 ml 中，30～60 分钟内滴注完毕，然后以 1～2 g/h 的剂量维持，每日总量不超过 30 g[1]。
2013 年以前，注射用硫酸镁在 FDA 的妊娠药物分级中为 A 级。然而，近年的研究证实，长期暴露于硫酸镁可造成胎儿和新生儿骨胳脱钙甚至骨折 [4]。鉴于此，FDA 建议在预防早产时，注射用硫酸镁的使用时间不应当超过 5～7 天。此后，注射用硫酸镁从 A 级降为 D 级药物 [5]。
除此之外，在应用注射用硫酸镁时，还应当注意患者的肾功能，肾功能不全时应当减量；有心肌损害和传导阻滞时应当慎用；同时，必须备好 10% 葡萄糖酸钙。在使用过程中，必须定时做膝腱反射检查，测定呼吸次数，监测血镁浓度。因为血镁浓度超过 5 mmol/L 可出现肌肉兴奋性抑制，感觉反应迟钝，膝腱反射消失；达到 6 mmol/L 可发生心律失常甚至呼吸停止、心跳停止。一旦发生中毒，应立即停药，并以 10% 的葡萄糖酸钙 10 ml 缓慢注射（说明书）。
问题 3. 其他治疗早产的宫缩抑制剂还有那些可以选择？
宫缩抑制剂主要有 4 类 [6]：
1. 钙通道阻断剂 ：硝苯吡啶，其作用机制为抑钙离子通过平滑肌细胞膜上的通道重吸收，推荐的起始剂量为 20 mg 口服，然后每次 10～20 mg，每日 3～4 次。
2. 前列腺素抑制剂：吲哚美辛，通过抑制环氧合酶，减少花生四烯酸转化为前列腺素；推荐起始剂量为 50～100 mg，经阴道或直肠给药，也可口服，然后 25 mg Q6 H，可维持 48 h。
3.β2 肾上腺素受体激动剂：利托君，推荐起始剂量 50～100 μg/min，静脉点滴，每 10 分钟可增加剂量 50 μg/min 至宫缩停止，最大剂量不超过 350 μg/min，共 48 h（心率超过 120 次/分或心前区疼痛应停止使用）。
4. 宫缩受体拮抗剂：阿托西班，推荐起始剂量 6.75 mg 静脉点滴 1 分钟，继之 18 mg/h 维持 3 h，接着 6 mg/h 持续 45 h。
作者简介：
张崇，药理学硕士，襄阳市第一人民医院主管药师，主要从事发育毒理学研究，已发表领域内论文近 10 篇，其中 SCI 收录 2 篇。
作者其他文章
参考文献:
[1] 谢幸, 苟文丽主编, 妇产科学（第八版）, 人民卫生出版社,2013,97-98.
[2] Flory T. Muanda MD, Odile Sheehy MSc, Anick Bérard PhD, Use of antibiotics during pregnancy and risk of spontaneous abortion. CMAJ 2017 May 1;189:E625-33.
[3] 马丽萍等, 美罗培南与哌拉西林他唑巴坦交叉过敏反应一例并文献分析. 实用药物与临床, 2016. 19(1): 81-84.
[4] Yokoyama K, Takahashi N, Yada Y, Koike Y, Kawamata R,Uehara R, et al. Prolonged maternal magnesium administration and bone metabolism in neonates. Early Hum Dev 2010. 86:187–191
[5]FDA Drug Safety Communication. FDA recommends against prolonged use of magnesium sulfate to stop pre-term labor due to bone changes in exposed babies. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/ UCM353335.pdf. Retrieved June 12, 2013
[6] 中华医学会妇产科学会产科学组, 早产的诊断与治疗指南. 中华妇产科杂志,2014. 49(7):481-484.
