大多数临床医师都知道头孢菌素最常见的不良反应有过敏反应、皮疹、静脉炎、胃肠道反应、双硫仑样反应等。但是另一类不良反应：出血，想必了解的医师就为数不多了。笔者曾收治一例因肺部感染使用头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗的过程中出现凝血功能障碍致皮下出血的患者，才经查阅资料了解了头孢哌酮/舒巴坦的另一少见的不良反应：出血。
病例简介
患者，女，91 岁，因「咳嗽咳痰 3 天」入院，患者因脑梗死后遗症遗留左侧肢体活动障碍致长期卧床，3 天前因受凉导致咳嗽，咳痰不出，喉间痰多，痰色白稠，伴胸闷喘息不适，食纳欠佳，小便可，大便干结。既往有高血压病、冠心病（心房颤动）等病史。入院查体： T 36.5℃， P 100 次/分，R 24 次/分，BP 114/72 mmHg，神清，精神一般，沉默少言，留置胃管。双下肺听诊可闻及明显湿性罗音及痰鸣音。心率 105 次/分，律不齐，第一心音强弱不等。腹部查体未见明显异常，双下肢不肿。
入院检查
血常规：WBC 7.59×109 /L，N 75.9%。胸部 CT 示：右下肺及左中上肺感染灶；双侧胸腔少量积液。肝肾功能、电解质、降钙素原、心肌酶谱、BNP、凝血功能、尿常规、大便常规+OB 等正常。
治疗方案
考虑患者有咳嗽，咳痰不爽等呼吸系统症状，肺部听诊可闻及明显湿性罗音，虽血象及降钙素原正常，但考虑与患者年老体衰，长期卧床，导致感染性指标反应不显所致。肺部 CT 提示右下肺及左中上肺感染灶，肺部感染诊断明确。因患者长期卧床，考虑 G-菌感染可能性大，予经验抗菌药物治疗：头孢哌酮/舒巴坦 2 g ivgtt Q12 h 抗感染治疗，并完善痰培养+药敏，据培养结果调整抗感染方案。
使用头孢哌酮/舒巴坦 3 天后，患者咳嗽、咳痰症状好转，肺部听诊湿性罗音较前减少，感染治疗有效，但患者双大腿内侧出现散在大小不等出血斑点，触之不碍手，压之不褪色。询问患者家属患者无碰伤、抓伤病史，予急查血常规及凝血常规，血常规示血小板正常，凝血常规示：PT 20s（正常 11s~14s），APTT 40s（正常 25s~35s），FIB 4.4 g/L（正常 2~4 g/L），因患者并未使用可引起出血的药物，考虑出血乃由头孢哌酮/舒巴坦所致，予停用头孢哌酮/舒巴坦组，换用哌拉西林/他唑巴坦 2.25 g ivgtt Bid 抗感染，加维生素 K 10 mg im Qd 以止血。
停用头孢哌酮/舒巴坦及使用维生素 K 后，患者未再新发皮下出血斑点，5 天后复查凝血常规正常。遂确诊皮下出血乃由头孢哌酮/舒巴坦所致。
病例分析
头孢哌酮/舒巴坦是由第三代头孢菌素头孢哌酮与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦按 1:1 比例组成的复合制剂，其抗菌谱广，杀菌力强，常用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿系感染、腹膜炎、胆囊炎、败血症、皮肤及软组织感染、骨骼及关节感染、盆腔炎、淋病等。
头孢哌酮含有四氮唑硫甲基（NMTT）侧链，NMTT 基团在体内代谢会消耗维生素 K，而且头孢哌酮主要经过胆汁排泄，在胆汁中的浓度较高，这可抑制肠道菌群，导致肠内菌群紊乱而破坏肠道内合成维生素 K 的正常菌群，造成维生素 K 缺乏。另外，头孢哌酮通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶，导致维生素 K 合成减少而引起体内维生素 K 的缺乏 1。
维生素 K 是肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必需的物质，一旦维生素 K 缺乏会导致上述凝血因子合成障碍，而导致凝血功能异常引起出血倾向。同时在 7 位 C 原子的取代基上有 COOH 基团的头孢菌素有阻抑血小板凝聚功能而使出血倾向更加严重。凝血功能障碍的发生与药物的用量大小、疗程长短有直接关系 2。
该患者入院查肝功能正常，但由于年老，长期卧床，纳食欠佳，营养不良，亦会造成维生素 K 的缺乏。患者用药后第 3 天就出现皮下出血斑点，予立即停药，并加用维生素 K 进行止血治疗，未再发出血点，疗效显著。故考虑此次皮下出血乃由头孢哌酮/舒巴坦所致。
这个病例提醒我们在营养不良或有消化性溃疡出血的患者中使用头孢哌酮/舒巴坦时应预防性使用维生素 K 及质子泵抑制剂（PPI）。一些早先的报道称抗菌药物相关的低凝血酶原出血较少发生在正常受试者或营养良好的患者身上3。有研究认为无出血风险的患者短期使用头孢哌酮治疗并没有必要常规使用维生素 K 预防出血4。
但也有患者在摄取了足量的维生素 K，而且并没有肝损伤的情况下使用头孢哌酮治疗后也引起了凝血功能障碍5。这提示广大临床医师，即便患者被认为是低风险出血，临床也应谨慎使用含 NMTT 侧链的抗菌药物，并应注意监测凝血功能，可酌情补充维生素 K 以预防出血。
参考文献
1. 王艳宁，钟慧. 头孢哌酮/舒巴坦钠致凝血功能障碍临床分析 [J]. 中国药物应用与监测，2005，2（5）：54-55·
2. 张洪春，张秀林. 头孢哌酮致严重胃出血 1 例 [J]. 抗感染药学，2006，13（4）：153 .
3. Obata H ， Luzuka BUellida K .Pathogenesis of hypoprotlorombincmi ind ueed by Antibioties[J] .J Nurr Sei Vitamino （Tokyo）1992，1（42）：421-424.
4. Rockoff SD，Blumenfrueht MJ，Irwn RJ，ect [J] .Vitamin K supplementati duringprophylactic use of ccfoperozone in urologie surgery . Infection，1992，20：148- 148.
5. 王海生. 抗感染药物合理应用 [J]. 北京：人民卫生出版社，2002:142.
