小卒中,别动辄就双抗,要注意分型!

2017-07-19 23:49 来源:丁香园 作者:邱树卫
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今天要聊的话题又是老生常谈,有关于缺血性脑卒中的抗血小板问题,究竟是双抗还是单抗,争议不断,话题常新。然而,脑卒中范围太大,咱们只局限于小卒中。目前的证据和实操是,小卒中和 TIA 二级预防需采用双抗。

然而,初入职场的年轻大夫喜欢范式化看病,比如只要是小卒中/TIA 就双抗,力求简单,不求甚解。脑血管病貌似是神内最简单的病种,谁都能摆几道,其实道道也挺多。

双抗的简单历程

曾经,诸多针对缺血性脑卒中/TIA 双抗二级预防的临床试验,总体均以阴性结果告终,比如 MATCH(2004)和 CHARISMA 研究(2006),还有针对小卒中/TIA 的 FASTER 研究(2007)和针对皮层下腔隙性梗死的 SPS3 研究(2012),导致双抗之路前景黯淡。

然而,针对颅内外动脉狭窄的 CARESS(2005)和 CLAIR(2010)研究,以及针对小卒中的 ESPRIT 研究(2006)等却以阳性结果面世,似乎又为双抗治疗照亮前路。

总之,小卒中的双重抗血小板治疗/预防之路,一直在纠结中匍匐前行。双抗还是单抗?双抗 1 周、2 周还是 3 月?印象中都是存在争议。后来,终于等到硬杠杠数据,CHANCE 研究显示双抗能将小卒中/TIA 复发风险降低 32%。研究一经发表,影响甚大,不管是临床带教还是大会小会,言必称双抗!

该研究「走红」,得益于其研究策略,将研究对象限定于特定疾病人群和治疗方案。回顾一下该研究的纳入标准:

入组标准A. 年龄 ≥ 40 岁。 
B. 急性非致残性缺血性卒中(随机化时 NIHSS 评分 ≤ 3 分),且在症状出现的 24 h 内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为「最后看起来正常的时间」。
C. 具有中高危卒中风险(随机化时 ABCD2 评分 ≥ 4 分)的 TIA(局灶性脑或视网膜缺血导致的神经功能障碍,并在 24 h 内完全消失)患者,且在症状出现的 24 h 内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为「最后看起来正常的时间」。
D. 已签署知情同意书。


因此,按照上述标准给予双抗治疗,患者才可能获益;反之,便无异于上述诸多阴性结果,换句话说属于过度治疗。CHANCE 的入组标准、给药剂量、治疗时长等,已经不少公众号文章关注过。但今日,笔者关注的是小卒中/TIA 的病因分型与双抗的关联。

双抗与缺血性脑卒中分型

初入山门,老师们总是会强调,脑梗死的诊断要进行病因分型,比如 TOAST 分型和 CISS 分型。

《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》便写到:「对急性缺血性脑卒中患者进行病因/发病机制分型有助于判断预后、指导治疗和选择二级预防措施」,足见重要性。

然而,寻遍字里行间,《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2014》只字未提脑梗死病因分型。尽管纵观该指南,有提到,非心源性缺血性脑卒中/TIA、心源性栓塞和特殊病因的卒中。

回头再看 MATCH、FASTER 和 CHANCE 研究,没有涉及病因分型。FASTER 和 CHANCE 研究未对入组患者进行病因分型,尚可理解,因为要在 24 小时之内完成血管评估和头颅 MR 检查,在大部分医院存在难度。然而,MATCH 研究对象是发病 3 个月内的卒中,有充分的时间完成病因归类,笔者表示不理解。

FASTER 和 CHANCE 研究没有病因分型,就意味着入组患者中各种病因均有可能存在,但却采用相同的干预措施,尽管心源性脑卒中被纳入排除标准,但隐源性卒中发病 24 小时之内很难被排除。那么,CHANCE 研究能得到阳性数据,获益究竟来自全部群体,还是某种病因群体,似乎就值得推敲。

我觉得,研究者的目的,是奔着大血管病变所致的小卒中二级预防,而不是小动脉梗死,或者其他病因所致的脑卒中。

看看 FASTER 研究,专列表格描述病因分布,基本上各种病因所致小卒中/TIA 都被入组了,尽管心源性栓塞归于排除标准,仍有部分病例被纳入 [2](下图)。CHANCE 论文没有描述病因分布,但笔者认为太阳底下无新鲜事,它不可能是个例外。最要命的是,病因不明确的类型,竟然占据了大头。

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因此,病因分型的重要意义,在于确保疾病研究能够在同一框架内治疗、评估、判断,俗话说同一频道内说话,才能确保数据的可比较性。假如,简单依据大、小动脉病变分层,是否可以设问一下,CHANCE 研究阳性结果是得益于大动脉型、小动脉型,还是病因不明型?

小卒中/TIA 病因分型与二级预防

有不少文章阐述、探讨依据 STROKE/TIA 病因分型进行卒中的二级预防,尽管临床常规就是这么做的,但是这个理念需要大声讲出来。

按照 TOAST 或者 CISS 病因分型:大动脉粥样硬化型(LAA)、心源性(CE)、小动脉闭塞(SAO)、其他确定病因(OD)和病因不确定(UD)。

笔者尽可能地复习文献,然而,目前似乎尚无根据卒中病因分型进行二级预防的大型 RCT 研究。前文所述 MATCH、CHARISMA、FASTER 和 CHANCE 试验,都没有根据病因进行亚组分析。

然而,2013 年韩国人发表的一项研究工作令人印象深刻。采用韩国卒中登记 46108 例卒中或 TIA 临床数据,发病 1 周内的患者,比较依据病因分型和抗栓治疗方案对预后的影响 [3](下图)。简单滴看一下其中一个表格,双抗治疗能够降低 LAA、CE 类卒中风险,但没有降低 SAO、OD 与 UD 风险 [3]。这个结果,进一步支持笔者对于 CHANCE 结果的设问。

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大动脉粥样硬化性(LAA)

临床上我们常用的联合抗血小板治疗方案是:阿司匹林+氯吡格雷,有时也用阿司匹林+西洛他唑,而阿司匹林+双嘧达莫虽然有效,但因为头痛和出血等副作用,很少应用。

然而,LAA 所致的小卒中/TIA 双抗二级预防,基本上未见有文献报道,基本上都是混合性病因分型研究。最出名的 2 项阿司匹林+氯吡格雷治疗/预防脑卒中和 TIA 的动脉粥硬化性血栓形成的研究是:MATCH 和 CHARISMA 研究。

MATCH 研究对照组是氯吡格雷单药治疗,入组对象是 3 个月内发生卒中和 TIA 的患者,随访时间 18 个月。相对于氯吡格雷单药组,联合治疗的复合终点事件 RR 下降 6.4%,没有统计学差异,但出血性事件显著升高。需要指出的是,MATCH 研究中,SAO 和 UD 三种分型占比大多数,是否混杂影响以至于没有阳性结果,该研究没有分层分析,不得而知 [4](下图)。

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CHARISMA 研究对照组是阿司匹林,入组对象比较复杂,包括多种动脉粥样硬化危险因素和既往有心血管事件的患者(含近 5 年内的卒中和 TIA),随访中位时间 28 个月,联合治疗的复合终点事件与对照组没有统计学差异,而出血风险显著升高 [5]。该研究没有进行分型。

其后,有两项文献报道阿司匹林+氯吡格雷对颈动脉狭窄来源的微栓子的影响。CARESS 研究对象是发病 3 个月内卒中/TIA 患者,合并颈动脉颅外段狭窄;结果显示,双抗治疗 1 周,能将微栓子信号检出率降低 39.8%[6]。CLAIR 研究对象是发病 1 周内的卒中/TIA 患者,合并颅内动脉狭窄;结果显示,双抗治疗 1 周,能显著降低微栓子数量,同时降低含有微栓子信号的患者检出率 [7]

虽然 MATCH 和 CHARISMA 研究总体结果阴性,却也发现双抗预防血管性事件呈现下降趋势,证实长时程双抗治疗带来出血风险。CARESS 和 CLAIR 研究则证实,短时程双抗治疗,不仅有效,而且安全。这就为后来的 CHANCE 研究提供很好的思路和经验。而且,仔细研究 CLAIR 研究中的 NIHSS 数据,你会发现,该研究纳入的卒中类型很可能是小卒中。因此,笔者推测,双抗治疗 LAA 所致的小卒中/TIA 可能是有效的,而且我们心里也大抵这么默认的,临床上也是这么实操的,只是暂时缺少证据,需要大型 RCT 试验验证。

此处需要单列一下颅内大动脉狭窄(ICAS)的研究。现在对于症状性 ICAS(70-99%),指南的推荐意见是,双抗治疗 90 天可能是合理的,是基于 SAMMPRIS 和 VISSIT(2015)与 WASID(2005)研究推导出来的。为什么说推导呢,因为 SAMMPRIS 和 VISSIT 两项研究,目的是比较介入治疗与强化药物治疗(包括双抗)对 ICAS 的预防效果 [8, 9],WASID 研究则比较阿司匹林和华法令对 ICAS 的预防效果 [10]。综合分析发现,强化药物治疗的终点事件发生率显著低于 WASID 研究中的阿司匹林组(15% VS 22.1%),因此,采用不同时期的研究结果从而做出上述的推荐意见,现在尚没有 RCT 直接比较双抗与单抗对 ICAS 的治疗效果。因此,超出症状性 ICAS(70-99%)这个范围的卒中或 TIA,没有双抗的依据。

同时,CHANCE 研究亚组分析也啪啪打脸上述的推荐意见。该亚组分析发现,尽管合并 ICAS 的小卒中/TIA 患者复发率显著升高,但是双抗治疗并没有带来获益 [11](下图)。该研究缺陷是,没有对 ICAS 狭窄程度进行量化,所以,尽管啪啪打脸,却不能反映疼得程度。因此,对于合并 ICAS 的小卒中/TIA 患者,能否采用双抗治疗,仍需要进一步验证。也说明,合并 ICAS 的卒中患者,仍需要进一步研发新的干预药物。

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除了阿司匹林联合氯吡格雷双抗,其他双抗治疗效果如何?

一项韩国报道的小样本多中心 RCT 研究:对象发病 1 周内的腔梗,组别:阿司匹林+西洛他唑 vs 阿司匹林,干预 90 天。结果显示,双抗能够降低大脑中动脉和基底动脉的搏动指数(PI)[12]。或许能为双抗干预腔梗提供依据,但是需要未来进一步临床试验验证。

还有一项 ESPRIT(2006)研究,阿司匹林联合潘生丁能降低动脉来源(artery origin)的小卒中/TIA 发生风险,咱们在后面介绍。

小结:暂时没有发现前瞻性研究报道 LAA 所致小卒中的双抗治疗,综合分析现有的文献,短时程双抗预防 LAA 所致小卒中/TIA 应当是安全、有效的。

小动脉闭塞(SAO)

称谓各有差异,也有说腔隙性脑梗死、小血管闭塞(SVO)或者穿支动脉病变等。

那么真实世界中,SAO 的抗血小板治疗之路如何?

第七版神经病学描述:「可以应用抗血小板聚集剂如阿司匹林」。八年制神经病学第三版则是这样描述的:「基本的治疗原则可参考大动脉粥样硬化性脑梗死」。也就是说,专家们态度暧昧,就 SAO 或腔隙性脑梗死的抗血小板治疗仍存在异议。

指南怎么看。最新的指南,不管是美国的还是中国,不管是治疗还是二级预防指南,就腔梗的抗血小板问题,竟都没有独立设置。

再看看临床试验怎么操作。上述的大型 RCT 试验,MATCH、FASTER、CHANCE 等均将 SAO 或腔隙性脑梗死纳入。换句话说,研究者认为,LAA 与 SAO 的抗血小板治疗方案应该是一样的。其背后的道理可能是,认为 LAA 与 SAO 的病理生理机制都是动脉粥样硬化所致,因而没有必要将 LAA 与 SAO 严格区分开。

如此一来,如果依据 CHANCE 研究,急性 SAO 表现为小卒中或 TIA,就需要双抗治疗。

因此,两个问题必须明确:1.SAO 是否要抗血小板治疗?2. 如果需要,那么 SAO 二级预防是单抗还是双抗?

单个研究就不介绍了,直接看 2015 年 Kwok CS 在 STROKE 发表的 meta 分析 [13]。结果:1. 任一单药抗血小板治疗,均能显著降低全部卒中风险 23%,缺血性卒中风险降低 52%,但不能降低复合风险(任何卒中、心梗与死亡)。2. 双抗治疗没有比单抗得到更多的获益,尽管双抗有降低全部卒中或缺血性卒中风险的趋势(17% 和 20%)。该文结论:对于腔梗,单抗足够了;腔梗避免长时程使用双抗治疗 [14](下图)。

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针对腔隙性脑梗死双抗二级预防研究,最著名的当属 SPS3 研究,不幸结果阴性 [15]。其入组对象是亚急性期(2 周~6 月)头颅 MR 证实的皮层下腔梗,分为阿司匹林+氯吡格雷组和阿司匹林组,平均随访时间 3.4 年,两组卒中复发风险没有差异(2.7% vs 2.5%),但双抗组出血风险翻倍(2.1% vs 1.1%)。

ESPRIT 研究(2006)证实,与阿司匹林单用相比,阿司匹林联合潘生丁能降低动脉来源(artery origin)的小卒中/TIA 血管性事件发生风险约 20%。该研究的对象是,发病六个月内的小卒中或 TIA 患者,中位随访时间 18 个月。该研究证实,双抗预防小卒中,确实有效 [16]。脱失率比较高,主要原因是头痛。然而,该研究是 artery origin,其实,不能区分是大动脉病变还是小动脉病变,属于混合型病因分析。

小结:就目前数据来说,SAO 或腔梗单抗预防是有必要的,而且足够了;急性期双抗短时程获益,仍需进一步临床研究。

本文初心是关注 LAA 与 SAO 所致小卒中/TIA 的双抗治疗,鉴于心源性栓塞(CE)、其他病因明确(OD)和病因不明(UD)相关内容太过庞杂,不在本次讨论之列。

我们期待,CHANCE 研究的病因分型亚组分析结果,能更加精准地指导小卒中/TIA 双抗治疗。

本文由南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科邱树卫原创,感谢授权。

参考文献

1.Wang, Y., et al., Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med, 2013. 369(1): p. 11-9.

2.Kennedy, J., et al., Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol, 2007. 6(11): p. 961-9.

3.Kim, D., et al., Secondary prevention by stroke subtype: a nationwide follow-up study in 46 108 patients after acute ischaemic stroke. Eur Heart J, 2013. 34(35): p. 2760-7.

4.Diener, H.C., et al., Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2004. 364(9431): p. 331-7.

5.Bhatt, D.L., et al., Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006. 354(16): p. 1706-17.

6.Markus, H.S., et al., Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection: the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) trial. Circulation, 2005. 111(17): p. 2233-40.

7.Wong, K.S., et al., Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol, 2010. 9(5): p. 489-97.

8. Derdeyn, C.P., et al., Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis (SAMMPRIS): the final results of a randomised trial. Lancet, 2014. 383(9914): p. 333-41.

9. Zaidat, O.O., et al., Effect of a balloon-expandable intracranial stent vs medical therapy on risk of stroke in patients with symptomatic intracranial stenosis: the VISSIT randomized clinical trial. JAMA, 2015. 313(12): p. 1240-8.

10.Chimowitz, M.I., et al., Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med, 2005. 352(13): p. 1305-16.

11.Liu, L., et al., Dual antiplatelet therapy in stroke and ICAS: Subgroup analysis of CHANCE. Neurology, 2015. 85(13): p. 1154-62.

12.Han, S.W., et al., Effect of cilostazol in acute lacunar infarction based on pulsatility index of transcranial Doppler (ECLIPse): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Neurol, 2013. 69(1): p. 33-40.

13. Kwok, C.S., et al., Efficacy of antiplatelet therapy in secondary prevention following lacunar stroke: pooled analysis of randomized trials. Stroke, 2015. 46(4): p. 1014-23.

14.Cruz-Flores, S., ACP Journal Club: review: in lacunar stroke, single antiplatelet therapy reduces recurrent stroke more than placebo. Ann Intern Med, 2015. 163(4): p. JC6.

15.Benavente, O.R., et al., Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med, 2012. 367(9): p. 817-25.

16.Halkes, P.H., et al., Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet, 2006. 367(9523): p. 1665-73.

编辑: 陈珂楠

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