今天要聊的话题又是老生常谈，有关于缺血性脑卒中的抗血小板问题，究竟是双抗还是单抗，争议不断，话题常新。然而，脑卒中范围太大，咱们只局限于小卒中。目前的证据和实操是，小卒中和 TIA 二级预防需采用双抗。
然而，初入职场的年轻大夫喜欢范式化看病，比如只要是小卒中/TIA 就双抗，力求简单，不求甚解。脑血管病貌似是神内最简单的病种，谁都能摆几道，其实道道也挺多。
双抗的简单历程
曾经，诸多针对缺血性脑卒中/TIA 双抗二级预防的临床试验，总体均以阴性结果告终，比如 MATCH（2004）和 CHARISMA 研究（2006），还有针对小卒中/TIA 的 FASTER 研究（2007）和针对皮层下腔隙性梗死的 SPS3 研究（2012），导致双抗之路前景黯淡。
然而，针对颅内外动脉狭窄的 CARESS（2005）和 CLAIR（2010）研究，以及针对小卒中的 ESPRIT 研究（2006）等却以阳性结果面世，似乎又为双抗治疗照亮前路。
总之，小卒中的双重抗血小板治疗/预防之路，一直在纠结中匍匐前行。双抗还是单抗？双抗 1 周、2 周还是 3 月？印象中都是存在争议。后来，终于等到硬杠杠数据，CHANCE 研究显示双抗能将小卒中/TIA 复发风险降低 32%。研究一经发表，影响甚大，不管是临床带教还是大会小会，言必称双抗！
该研究「走红」，得益于其研究策略，将研究对象限定于特定疾病人群和治疗方案。回顾一下该研究的纳入标准：
| 入组标准 | A. 年龄 ≥ 40 岁。 B. 急性非致残性缺血性卒中（随机化时 NIHSS 评分 ≤ 3 分），且在症状出现的 24 h 内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为「最后看起来正常的时间」。 C. 具有中高危卒中风险（随机化时 ABCD2 评分 ≥ 4 分）的 TIA（局灶性脑或视网膜缺血导致的神经功能障碍，并在 24 h 内完全消失）患者，且在症状出现的 24 h 内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为「最后看起来正常的时间」。 D. 已签署知情同意书。 |
因此，按照上述标准给予双抗治疗，患者才可能获益；反之，便无异于上述诸多阴性结果，换句话说属于过度治疗。CHANCE 的入组标准、给药剂量、治疗时长等，已经不少公众号文章关注过。但今日，笔者关注的是小卒中/TIA 的病因分型与双抗的关联。
双抗与缺血性脑卒中分型
初入山门，老师们总是会强调，脑梗死的诊断要进行病因分型，比如 TOAST 分型和 CISS 分型。
《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》便写到：「对急性缺血性脑卒中患者进行病因/发病机制分型有助于判断预后、指导治疗和选择二级预防措施」，足见重要性。
然而，寻遍字里行间，《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2014》只字未提脑梗死病因分型。尽管纵观该指南，有提到，非心源性缺血性脑卒中/TIA、心源性栓塞和特殊病因的卒中。
回头再看 MATCH、FASTER 和 CHANCE 研究，没有涉及病因分型。FASTER 和 CHANCE 研究未对入组患者进行病因分型，尚可理解，因为要在 24 小时之内完成血管评估和头颅 MR 检查，在大部分医院存在难度。然而，MATCH 研究对象是发病 3 个月内的卒中，有充分的时间完成病因归类，笔者表示不理解。
FASTER 和 CHANCE 研究没有病因分型，就意味着入组患者中各种病因均有可能存在，但却采用相同的干预措施，尽管心源性脑卒中被纳入排除标准，但隐源性卒中发病 24 小时之内很难被排除。那么，CHANCE 研究能得到阳性数据，获益究竟来自全部群体，还是某种病因群体，似乎就值得推敲。
我觉得，研究者的目的，是奔着大血管病变所致的小卒中二级预防，而不是小动脉梗死，或者其他病因所致的脑卒中。
看看 FASTER 研究，专列表格描述病因分布，基本上各种病因所致小卒中/TIA 都被入组了，尽管心源性栓塞归于排除标准，仍有部分病例被纳入 [2]（下图）。CHANCE 论文没有描述病因分布，但笔者认为太阳底下无新鲜事，它不可能是个例外。最要命的是，病因不明确的类型，竟然占据了大头。
因此，病因分型的重要意义，在于确保疾病研究能够在同一框架内治疗、评估、判断，俗话说同一频道内说话，才能确保数据的可比较性。假如，简单依据大、小动脉病变分层，是否可以设问一下，CHANCE 研究阳性结果是得益于大动脉型、小动脉型，还是病因不明型？
小卒中/TIA 病因分型与二级预防
有不少文章阐述、探讨依据 STROKE/TIA 病因分型进行卒中的二级预防，尽管临床常规就是这么做的，但是这个理念需要大声讲出来。
按照 TOAST 或者 CISS 病因分型：大动脉粥样硬化型（LAA）、心源性（CE）、小动脉闭塞（SAO）、其他确定病因（OD）和病因不确定（UD）。
笔者尽可能地复习文献，然而，目前似乎尚无根据卒中病因分型进行二级预防的大型 RCT 研究。前文所述 MATCH、CHARISMA、FASTER 和 CHANCE 试验，都没有根据病因进行亚组分析。
然而，2013 年韩国人发表的一项研究工作令人印象深刻。采用韩国卒中登记 46108 例卒中或 TIA 临床数据，发病 1 周内的患者，比较依据病因分型和抗栓治疗方案对预后的影响 [3]（下图）。简单滴看一下其中一个表格，双抗治疗能够降低 LAA、CE 类卒中风险，但没有降低 SAO、OD 与 UD 风险 [3]。这个结果，进一步支持笔者对于 CHANCE 结果的设问。
大动脉粥样硬化性（LAA）
临床上我们常用的联合抗血小板治疗方案是：阿司匹林+氯吡格雷，有时也用阿司匹林+西洛他唑，而阿司匹林+双嘧达莫虽然有效，但因为头痛和出血等副作用，很少应用。
然而，LAA 所致的小卒中/TIA 双抗二级预防，基本上未见有文献报道，基本上都是混合性病因分型研究。最出名的 2 项阿司匹林+氯吡格雷治疗/预防脑卒中和 TIA 的动脉粥硬化性血栓形成的研究是：MATCH 和 CHARISMA 研究。
MATCH 研究对照组是氯吡格雷单药治疗，入组对象是 3 个月内发生卒中和 TIA 的患者，随访时间 18 个月。相对于氯吡格雷单药组，联合治疗的复合终点事件 RR 下降 6.4%，没有统计学差异，但出血性事件显著升高。需要指出的是，MATCH 研究中，SAO 和 UD 三种分型占比大多数，是否混杂影响以至于没有阳性结果，该研究没有分层分析，不得而知 [4]（下图）。
CHARISMA 研究对照组是阿司匹林，入组对象比较复杂，包括多种动脉粥样硬化危险因素和既往有心血管事件的患者（含近 5 年内的卒中和 TIA），随访中位时间 28 个月，联合治疗的复合终点事件与对照组没有统计学差异，而出血风险显著升高 [5]。该研究没有进行分型。
其后，有两项文献报道阿司匹林+氯吡格雷对颈动脉狭窄来源的微栓子的影响。CARESS 研究对象是发病 3 个月内卒中/TIA 患者，合并颈动脉颅外段狭窄；结果显示，双抗治疗 1 周，能将微栓子信号检出率降低 39.8%[6]。CLAIR 研究对象是发病 1 周内的卒中/TIA 患者，合并颅内动脉狭窄；结果显示，双抗治疗 1 周，能显著降低微栓子数量，同时降低含有微栓子信号的患者检出率 [7]。
虽然 MATCH 和 CHARISMA 研究总体结果阴性，却也发现双抗预防血管性事件呈现下降趋势，证实长时程双抗治疗带来出血风险。CARESS 和 CLAIR 研究则证实，短时程双抗治疗，不仅有效，而且安全。这就为后来的 CHANCE 研究提供很好的思路和经验。而且，仔细研究 CLAIR 研究中的 NIHSS 数据，你会发现，该研究纳入的卒中类型很可能是小卒中。因此，笔者推测，双抗治疗 LAA 所致的小卒中/TIA 可能是有效的，而且我们心里也大抵这么默认的，临床上也是这么实操的，只是暂时缺少证据，需要大型 RCT 试验验证。
此处需要单列一下颅内大动脉狭窄（ICAS）的研究。现在对于症状性 ICAS（70-99%），指南的推荐意见是，双抗治疗 90 天可能是合理的，是基于 SAMMPRIS 和 VISSIT（2015）与 WASID（2005）研究推导出来的。为什么说推导呢，因为 SAMMPRIS 和 VISSIT 两项研究，目的是比较介入治疗与强化药物治疗（包括双抗）对 ICAS 的预防效果 [8, 9]，WASID 研究则比较阿司匹林和华法令对 ICAS 的预防效果 [10]。综合分析发现，强化药物治疗的终点事件发生率显著低于 WASID 研究中的阿司匹林组（15% VS 22.1%），因此，采用不同时期的研究结果从而做出上述的推荐意见，现在尚没有 RCT 直接比较双抗与单抗对 ICAS 的治疗效果。因此，超出症状性 ICAS（70-99%）这个范围的卒中或 TIA，没有双抗的依据。
同时，CHANCE 研究亚组分析也啪啪打脸上述的推荐意见。该亚组分析发现，尽管合并 ICAS 的小卒中/TIA 患者复发率显著升高，但是双抗治疗并没有带来获益 [11]（下图）。该研究缺陷是，没有对 ICAS 狭窄程度进行量化，所以，尽管啪啪打脸，却不能反映疼得程度。因此，对于合并 ICAS 的小卒中/TIA 患者，能否采用双抗治疗，仍需要进一步验证。也说明，合并 ICAS 的卒中患者，仍需要进一步研发新的干预药物。
除了阿司匹林联合氯吡格雷双抗，其他双抗治疗效果如何？
一项韩国报道的小样本多中心 RCT 研究：对象发病 1 周内的腔梗，组别：阿司匹林+西洛他唑 vs 阿司匹林，干预 90 天。结果显示，双抗能够降低大脑中动脉和基底动脉的搏动指数（PI）[12]。或许能为双抗干预腔梗提供依据，但是需要未来进一步临床试验验证。
还有一项 ESPRIT（2006）研究，阿司匹林联合潘生丁能降低动脉来源（artery origin）的小卒中/TIA 发生风险，咱们在后面介绍。
小结：暂时没有发现前瞻性研究报道 LAA 所致小卒中的双抗治疗，综合分析现有的文献，短时程双抗预防 LAA 所致小卒中/TIA 应当是安全、有效的。
小动脉闭塞（SAO）
称谓各有差异，也有说腔隙性脑梗死、小血管闭塞（SVO）或者穿支动脉病变等。
那么真实世界中，SAO 的抗血小板治疗之路如何？
第七版神经病学描述：「可以应用抗血小板聚集剂如阿司匹林」。八年制神经病学第三版则是这样描述的：「基本的治疗原则可参考大动脉粥样硬化性脑梗死」。也就是说，专家们态度暧昧，就 SAO 或腔隙性脑梗死的抗血小板治疗仍存在异议。
指南怎么看。最新的指南，不管是美国的还是中国，不管是治疗还是二级预防指南，就腔梗的抗血小板问题，竟都没有独立设置。
再看看临床试验怎么操作。上述的大型 RCT 试验，MATCH、FASTER、CHANCE 等均将 SAO 或腔隙性脑梗死纳入。换句话说，研究者认为，LAA 与 SAO 的抗血小板治疗方案应该是一样的。其背后的道理可能是，认为 LAA 与 SAO 的病理生理机制都是动脉粥样硬化所致，因而没有必要将 LAA 与 SAO 严格区分开。
如此一来，如果依据 CHANCE 研究，急性 SAO 表现为小卒中或 TIA，就需要双抗治疗。
因此，两个问题必须明确：1.SAO 是否要抗血小板治疗？2. 如果需要，那么 SAO 二级预防是单抗还是双抗？
单个研究就不介绍了，直接看 2015 年 Kwok CS 在 STROKE 发表的 meta 分析 [13]。结果：1. 任一单药抗血小板治疗，均能显著降低全部卒中风险 23%，缺血性卒中风险降低 52%，但不能降低复合风险（任何卒中、心梗与死亡）。2. 双抗治疗没有比单抗得到更多的获益，尽管双抗有降低全部卒中或缺血性卒中风险的趋势（17% 和 20%）。该文结论：对于腔梗，单抗足够了；腔梗避免长时程使用双抗治疗 [14]（下图）。
针对腔隙性脑梗死双抗二级预防研究，最著名的当属 SPS3 研究，不幸结果阴性 [15]。其入组对象是亚急性期（2 周～6 月）头颅 MR 证实的皮层下腔梗，分为阿司匹林+氯吡格雷组和阿司匹林组，平均随访时间 3.4 年，两组卒中复发风险没有差异（2.7% vs 2.5%），但双抗组出血风险翻倍（2.1% vs 1.1%）。
ESPRIT 研究（2006）证实，与阿司匹林单用相比，阿司匹林联合潘生丁能降低动脉来源（artery origin）的小卒中/TIA 血管性事件发生风险约 20%。该研究的对象是，发病六个月内的小卒中或 TIA 患者，中位随访时间 18 个月。该研究证实，双抗预防小卒中，确实有效 [16]。脱失率比较高，主要原因是头痛。然而，该研究是 artery origin，其实，不能区分是大动脉病变还是小动脉病变，属于混合型病因分析。
小结：就目前数据来说，SAO 或腔梗单抗预防是有必要的，而且足够了；急性期双抗短时程获益，仍需进一步临床研究。
本文初心是关注 LAA 与 SAO 所致小卒中/TIA 的双抗治疗，鉴于心源性栓塞（CE）、其他病因明确（OD）和病因不明（UD）相关内容太过庞杂，不在本次讨论之列。
我们期待，CHANCE 研究的病因分型亚组分析结果，能更加精准地指导小卒中/TIA 双抗治疗。
本文由南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科邱树卫原创，感谢授权。
参考文献
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