三类新型降糖药的不良反应如何应对?

2017-10-12 17:00 来源:丁香园 作者:月牙泉很美
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降糖药物发展至今已有双胍类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、噻唑烷二酮、格列奈类、胰岛素以及近年来上市的 DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂等众多品种。

本期问答:三类新型降糖药的不良反应如何应对?

  • DPP-4 抑制剂的代表药物有哪些,存在何种不良反应?与胰岛素、磺脲类联合用药时应注意哪些问题?

  • 以卡格列净为代表的 SGLT-2 抑制剂的适应症以及常见不良反应有哪些?

  • 艾塞那肽与二甲双胍或磺酰脲类联用时,有何用药剂量的变化?

参考答案

1. DPP-4 抑制剂

DPP-4 抑制剂通过抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)的活性,有效减少肠促胰岛素 GLP-1(胰高血糖素样多肽-1)的失活,在生理范围内增加有活性的 GLP-1 水平,可促进胰岛β细胞分泌胰岛素。因为 GLP-1 与胰高血糖素结构相似,所以可抑制胰高血糖素的释放,从而降低餐后肝脏葡萄糖的生成,此外 GLP-1 还有抑制食欲、延缓胃排空减少餐后葡萄糖吸收的作用,从而降低 HbA1c、空腹血糖及餐后血糖。

目前已经上市的药物有如下几种: 

药物

剂量

用法

西格列汀

100 mg/d

po

沙格列汀

5 mg/d

po

维格列汀

50~100 mg/d

po

利格列汀

5 mg/d

po

阿格列汀

25 mg/d

po

(1)适应证

适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制,不能用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者;不推荐用于妊娠期、哺乳期妇女和儿童。

(2)不良反应

常见不良反应有咽炎、头痛、上呼吸道感染等,但是其低血糖的发生率比磺脲类低;少见不良反应有超敏反应、血管神经水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽等。

(3)临床优势

DPP-4 抑制剂治疗可产生具有临床意义的 HbA1c、PPG 及 FPG 下降,实现全面的血糖控制,具有良好的安全性和耐受性,低血糖风险发生率低且体重无或轻微改变。对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。

(4)联合用药

本品可与胰岛素、磺脲类联合用药,但联合用药时低血糖风险增加,需适当减少胰岛素和磺脲类药物的剂量;与二甲双胍联合应用具有强效降糖、安全性良好、服用方便、性价比高的治疗优势。

2. GLP-1 受体激动剂

GLP-1 受体激动剂属于 GLP-1 拟似物,是从 Gila monster(一种在美国西南部和墨西哥的毒蜥蜴)的唾液中提取并经过改进的物质,因为结构有所改变,所以可以抵抗 DPP-4 的降解,从而可以通过激动 GLP-1 受体发挥肠促胰岛素的作用而具有降糖效果。

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(1)适应证

推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗,血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者,该药不能用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

(2)不良反应

恶心呕吐、腹泻、消化不良、上呼吸道感染和注射部位结节是常见的不良反应,低血糖的发生率很低;罕见的不良反应包括胰腺炎、皮炎等。大多数治疗开始时出现恶心的患者,症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。

(3)临床优势

多项研究表明 GLP-1 受体激动剂不但具有显著的降糖疗效,同时兼有低血糖发生率低的优点。除此之外,GLP-1 受体激动剂还有一些降糖之外的作用,包括降低体重、降低收缩压、改善血脂紊乱以及潜在的心血管获益。

(4)联合用药

在二甲双胍治疗的基础上加用本品时,可继续使用二甲双胍的当前剂量,因为合用本品发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺酰脲类治疗基础上加用本品时,应该考虑降低磺酰脲类的剂量,以降低低血糖发生的风险。

3. SGLT-2 抑制剂

人体的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)承担了肾脏 90% 的葡萄糖重吸收,SGLT-2 抑制剂主要作用于肾脏近曲小管的 SGLT-2,抑制其对葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄而降低血糖水平。 SGLT-2 抑制剂可以改善 HbA1c,同时帮助患者减肥及降低血压,并且 SGLT-2 抑制剂可通过改善肾小球高滤过状态而发挥肾脏保护作用。

目前已经上市药物品种如下:卡格列净、达格列浄、恩格列净、依格列净、鲁格列净以及托格列净,其中 FDA 批准的只有前 3 种,后三种由日本厚生劳动省批准上市。目前国内有 2 款列净类药物已申报进口上市,分别为达格列浄以及恩格列净。

药物

剂量

用法

达格列净

5~10   mg

qd,po

恩格列净

10~25   mg

qd,po

(1)适应证

用于通过饮食控制及运动锻炼不能进行控制的 2 型糖尿病患者。

(2)不良反应

常见的不良反应有低血糖、多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂异常和血细胞比容增加等。

(3)临床优势

①使用范围较广,尤其适用于糖尿病肾病患者的血糖改善;②低血糖风险总体较小,不易引起低血糖,能改善β细胞功能,改进胰岛素抵抗;③减少了水钠潴留的可能性,改善动脉硬化,降低了引起心血管类疾病的风险;④降低蛋白尿,具有肾脏保护作用;⑤副作用较少,可能具有减肥及降压作用。

(4)联合用药

DPP-4 抑制剂和 SGLT-2 抑制剂在 2 型糖尿病患者中对于改善代谢和肾脏保护可能具有协同作用。二甲双胍、DPP-4 抑制剂和 SGLT-2 抑制剂可以联合应用,可有预期的减肥净效果及避免低血糖发作。以达格列净为例,该药与格列美脲联、二甲双胍、吡格列酮及胰岛素联合应用,就其疗效和安全性方面和对照组比较均有显著差异,优于对照组。

达格列净与磺脲类药物或胰岛素联合治疗时,低血糖发生率较安慰剂组高,因此,达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时,可能需要调整后者的剂量。

参考文献

[1]Zinman B,et al, Empagliflozin Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015,373(22): p2117-28.

[2] 石卫峰,李晓宇,刘皋林。治疗 2 型糖尿病新药达格列净.[J] 中国新药杂志.2013. 22(16). 1862 -1863.

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编辑: 刘登

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