今天，门诊来了位十六岁的小姑娘，由妈妈陪同就诊。久治不愈的痤疮让她本该绚烂的花季愁云满布。经过一系列检查后，给开了屈螺酮炔雌醇。
不一会儿，小姑娘的妈妈又回到了诊室，看看手里的药又看看我，那复杂的眼神，欲言又止的模样。当即心下了然：这是看到了药物适应证——避孕。
复方短效口服避孕药（combined oral contraceptives，COC）是目前最经典的甾体类避孕药，是低剂量的雌激素和孕激素的复方制剂，本质上是一种连续联合方案的人工周期配方，其不断演进的药物设计理念也使药物副作用逐渐减少。除了高效避孕，更可用于许多妇科疾病的预防和治疗。
COC 药物类别
自诞生至今，COC 经历了四代的演化：
第一代 COC 以高剂量炔雌醇配伍炔诺酮或甲地孕酮、甲孕酮、氯地孕酮而成；
第二代 COC 减少了炔雌醇剂量，采用了更高效的孕激素如左炔诺孕酮；
第三代 COC 则采用新型孕激素去氧孕烯、孕二烯酮和醋酸环丙孕酮等，更接近天然黄体酮，有更强的孕激素受体亲和力和抗雄激素样作用小；
第四代 COC 则采用更新的孕激素--屈螺酮，增加了对抗盐皮质激素受体作用，能控制水钠潴留。
COC 的非避孕作用
1. 调整月经周期
COC 最常见的非避孕用途是调整月经周期和治疗月经过多。COC 停药后 2~5d 会出现撤药性出血，对月经周期有良好的控制作用；同时由于孕激素可以使子宫内膜增生受到抑制，停药后「月经来潮」且经量减少，所以能减少月经期天数和出血量。调整月经周期以去氧孕烯炔雌醇、左炔诺孕酮炔雌醇三相片常用。
2. 异常子宫出血（AUB）
COC 对无结构性改变的 AUB 有不同程度的治疗作用，连续使用可减少月经量，周期性使用可使月经周期规律化，连续使用可长期抑制月经。
COC 用于 AUB 治疗时，建议每次 1~2 片，每 8~12 小时重复一次，出血停止 3 天后逐渐减量至每天 1 片维持至本周期结束。对于出现中重度贫血的患者，可增加 COC 的服药天数以推迟月经，待贫血改善后停药撤退性月经。为调节月经周期，一般在止血用药撤退性出血后，周期性使用 COC 3 个周期，病情反复者可酌情延长至 6 个周期。
需要注意的是，外源性激素类避孕制剂也是医源性 AUB 的主要原因，需评估其使用方法、有无与其他药物相互作用导致药物吸收不良、确认出血来源。常见于药物治疗的最初 3 个月，此时可继续使用观察，若 3 个月后出血持续，可换用雌激素剂量更高的 COC。
3. 经期综合征（PMS）
经期综合征是指月经前周期性发生，包括躯体、情感及行为的多样化的一组症候群。症状较轻者可采用改变生活方式、饮食调节、补充维生素和钙剂、认知行为治疗等方法干预。
上述干预措施效果不佳时可采用药物治疗，COC 和抗抑郁药物是治疗首选。具有抗盐皮质激素和抗雄激素作用的 COC 可治疗 PMS，屈螺酮 3 mg+炔雌醇 20 μg COC 的 24d 活性药片+4d 空白药片的（24/4 方案）能较好地改善症状。
4. 女性痤疮
雄激素水平增高，或雄激素受体敏感性增加均可导致皮脂分泌过量，是痤疮发生的重要原因。
所有 COC 中的孕激素都有抗雄激素活性作用，也能抑制排卵而减少 LH 促卵巢雄激素的作用。特别是含有孕激素醋酸环丙孕酮和屈螺酮的 COC 具有较强抗雄激素作用，适用于痤疮治疗。
炔雌醇环丙孕酮每片含醋酸环丙孕酮 2 mg+炔雌醇 35 g，在月经周期的第 1 天开始每天服用 1 片，连用 21d。停药 7d，再次月经后重复用药 21d。口服避孕药的起效时间需要 2～3 个月，通常疗程>6 个月，一般要求皮损完全控制后再巩固 1～2 个月再停药。
5. 女性多毛症
常见于多囊卵巢综合征。含有第三代孕激素（去氧孕烯、孕二烯酮、诺孕酯）的 COC 和含有抗雄激素作用的 COC 是一线用药。
不同类型 COC 治疗多毛症的效果有所不同：含有去氧孕烯、孕二烯酮的 COC，其孕激素成分具有低雄激素活性，能够用于治疗多毛症；含有抗雄激素活性的孕激素（如醋酸环丙孕酮、屈螺酮）的 COC 治疗多毛症效果肯定。
另外，因为终毛的更新比较慢，通常至少需要 6 个月的抗雄激素药物治疗才能有疗效。易栓人群可考虑使用含第二代孕激素（左炔诺孕酮，复方 COC 雌激素含量低）的 COC。
6. 子宫内膜异位症
子宫内膜异位症的特点包括慢性病程、疼痛和不孕等。COC 是内异症的一线治疗用药，可周期性（21/7 方案）或者连续用药（控制效果更佳），用于控制疼痛症状，减少复发。但是不用于内异症合并不孕的患者。
一般可按周期方式服药，21 日/7 日方案；若出现撤退性出血和 COC 相关疼痛，可改为连续服药，疗程一般 6~12 月。内异症手术后疼痛，可周期使用 COC，若效果不佳改为连续使用控制痛经复发。
7. 慢性盆腔痛（CPP）
COC 是治疗 CPP 的首选经济实惠药物，能显著改善痛经，对于有避孕要求的患者可作为一线治疗。若出现撤退性出血和 COC 使用疼痛的可改为连续性服用，疗程 6~12 月。
8. 子宫肌瘤
COC 不影响子宫肌瘤生长，不能缩小肌瘤体积，但是可以减少月经量并规律月经周期，从而改善临床症状。
9. 盆腔炎性疾病（PID）
COC 可以降低子宫内膜炎的发生率，其中的孕激素使得宫颈黏液黏度增加并增厚，抑制细菌上行感染途径，同时减少月经量，减少血逆流到输卵管的可能性。
10. 子宫内膜息肉
育龄妇女保守治疗时可选用 COC 治疗 3~6 月；息肉手术后也配合 COC 治疗 3~6 月以减少息肉复发。
COC 的严重不良反应和使用禁忌
1. 严重不良反应
雌激素影响凝血因子合成而导致的血栓栓塞性疾病是 COC 最值得关注的不良反应。所以其研发演变中，大幅度降低了雌激素含量。目前一般认为，雌激素每日剂量在 50 μg 以下是安全的，目前常见产品的含量在 30-35 μg 之间。
之后的研究发现，孕酮也可能增加静脉血栓风险；各代 COC 的绝对血栓风险比较，第二代 < 第三、四代 < 第一代。
长期使用 COC 的女性，一般建议每年做一次包括血压和妇科检查的体检。
2. COC 使用禁忌
禁止对有禁忌证的妇女使用 COC，并注意高危因素，结合个体情况处理，可将 COC 潜在不良反应降低到最低。
（1）绝对禁忌：
血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病，深部静脉炎或静脉血栓栓塞史；
脑血管或心血管疾病，高血压（血压>140/100 mmHg），严重偏头痛伴局灶性神经症状；
确诊或可疑乳腺癌，确诊或可疑雌激素依赖性肿瘤，原因不明的阴道异常出血；
糖尿病伴肾脏或视网膜病变及其他心血管病，肾病、肾功能损伤；
肝硬化，肝功能损伤，病毒性肝炎活动期，良、恶性肝部肿瘤；
妊娠，产后 6 周内母乳喂养；
吸烟每日>20 支，特别是年龄>35 岁的妇女。
（2）相对禁忌：
高血压，血压（130-140）/（90-100）mmHg；
糖尿病但无血管性疾病、高血脂症；
良性乳腺疾病、宫颈上皮肉瘤；
胆道疾病、胆汁淤积症史及妊娠期胆汁淤积史；
严重偏头痛，但无局灶性神经症状；
服用利福平、巴比妥类抗癫痫药物，长期服用抗生素或影响肝酶代谢的药物；
年龄 ≥ 40 岁、吸烟但年龄＜35 岁；
各类疾病急性阶段；哮喘、抑郁症。
参考文献
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