作者：赵永强
单位：北京协和医院血液内科
来源：协和医学杂志，2018,9(2):103-107.
目前，血栓性疾病已成为危害人类健康和导致人类死亡的主要原因之一。药物抗栓治疗主要包括抗凝治疗、抗血小板治疗和溶栓治疗，其中抗凝治疗应用最为广泛。虽然有多家权威机构不断更新抗凝治疗指南或共识，但在抗凝治疗实践中，尤其是使用传统抗凝药物时，临床医生仍会遇到一些困惑，试图寻求应对策略。
1、不同类型抗凝药物的适用范围
抗凝药物一般分为传统抗凝药和新型抗凝药。
传统抗凝药主要包括肝素类抗凝药［未分组肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺达肝癸钠等］和维生素K拮抗剂（华法林等）。
新型抗凝药主要包括静脉或口服的凝血酶抑制剂和活化凝血因子Ⅹ（FⅩ）抑制剂。
虽然新型抗凝药有许多优点，但目前仍不能完全取代传统抗凝药。
1.1、传统抗凝药物
普通肝素，又称标准肝素和UFH，是从猪肠或牛肺中提取的氨基葡聚糖硫酸酯多糖链，分子量差异较大，自3～30 kD不等，大多数为13～15 kD，约45个单糖。LMWH由UFH通过化学或酶学方法降解而成，分子量差异较小（4～6 kD）。
磺达肝癸钠则是根据肝素与抗凝血酶特异性结合的戊糖序列，由人工合成，分子量仅为1.7kD 。
肝素类药物机理：
肝素类药物本身不具有抗凝作用，其通过糖链中能与抗凝血酶结合的戊糖结构与抗凝血酶结合成复合物，使抗凝血酶的抗凝活性大大提高，故肝素类药物是一种依赖抗凝血酶的间接抗凝药。肝素-抗凝血酶复合物主要中和凝血酶和FⅩa，但肝素-抗凝血酶复合物中和凝血酶时肝素除与抗凝血酶结合，同时还与凝血酶结合，需要至少18个单糖的长糖链肝素，糖链越长，其中和凝血酶的能力越强。而肝素-抗凝血酶复合物中和FⅩa无需肝素同时与FⅩa结合，故随着肝素糖链的缩短（如LMWH），肝素-抗凝血酶复合物中和凝血酶的活性逐渐减弱，直至仅存中和FⅩa的能力（如磺达肝癸钠）。足量UFH抗凝还可中和FⅨa、FⅪa和FⅫa，抑制凝血酶对FⅩⅢ、FⅤ和FⅧ的活化和凝血酶诱发的血小板活化。
UFH抗凝的作用范围最广、强度最高、速度最快。
UFH中和凝血酶和FⅩa的能力均等，约为1:1，静脉注射能快速中和凝血酶，抑制体内凝血过程，且通过中和内源性凝血途径的FⅨa和FⅪa，有效阻断凝血酶的爆发性生成，更适用于重型静脉血栓栓塞症(VTE)急性期、伴高凝倾向的危重症患者和羊水栓塞患者的抗凝治疗。UFH通过中和FⅫa，能有效抑制凝血的接触激活，其在导管和器具相关血栓形成例如中心静脉留置导管、心导管检查、心血管手术、体外循环、血液透析等防治中的效果，其他抗凝药物难以比拟。重症感染时大量释放的内毒素或形成的中性粒细胞捕获网，为FⅫ活化提供了负电荷表面，可急剧促发凝血的接触激活，导致病理性血栓或弥散性血管内凝血(DIC)的发生，故首选UFH。
皮下注射低剂量UFH也可用作预防性抗凝治疗。
LMWH中和FⅩa的能力大于中和凝血酶的能力，约为（2:1）～（4:1），对内源性凝血途径凝血因子的中和作用弱，其抗凝作用主要通过中和FⅩa进而抑制凝血酶生成，故主要适用于各种预防性抗凝治疗和VTE的长期抗凝，也可用于相对平稳的急性期VTE的治疗性抗凝。LMWH已广泛用于慢性DIC，但用于急性DIC的有效性尚缺乏有力的临床试验证据的支持。
磺达肝癸钠仅有中和FⅩa的能力，理论上讲，抗凝适用范围更小，但对疑诊肝素诱发的血小板减少症（HIT）和既往确诊HIT的患者可作为首选。
华法林在国内应用的香豆素类抗凝药中拥有霸主地位，其为维生素K拮抗剂（VKA）。
抗凝机制：
干扰维生素K依赖性凝血因子（FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ）前体蛋白的羧基化，阻止其转化成具有活性的凝血因子 。口服VKA后需待循环中有活性的维生素K依赖性凝血因子耗竭后才能显现抗凝效果。服药后FⅦ（血浆半衰期4～6 h）的活性水平首先下降，FⅨ（半衰期21～30 h）和FⅩ（半衰期27～48 h）随后，而FⅡ的半衰期长达42～72 h，最晚受到抑制。
因此，与新型口服抗凝药相比，华法林起效慢，达到充分抗凝作用需5～7 d，加之华法林同时抑制半衰期相对更短的两个依赖维生素K的抗凝蛋白，即蛋白C（半衰期8 h）和蛋白S（半衰期60 h），在达到有效抗凝之前体内可出现一过性高凝状态，因此华法林不适合甚至禁止单独用于各种血栓的急性期初始抗凝治疗，而主要用于血栓急性期后的长期抗凝和各种预防性抗凝。
华法林的治疗窗较窄，需要定期取血监测国际标准化比值(INR)，看似是缺点，但却能解决许多临床医生和患者担心服药是否起效的问题。另外，长期服药的价格优势也是新型口服抗凝药在短时间内无法超越的。
1.2、新型抗凝药物
作用机制：
新型抗凝药物与大多传统药物的区别主要在于作用靶点明确和单一，不依赖抗凝血酶，直接抑制凝血酶或FⅩa。
国内上市的直接凝血酶抑制剂：
静脉给药的阿加曲班、水蛭素等和口服给药的达比加群酯。
直接FⅩa抑制剂：
口服给药的利伐沙班、阿哌沙班。
由于不依赖血浆中的抗凝血酶而直接抑制FⅩa或凝血酶，故其起效迅速，且可进入新鲜血栓内，理论上适用于各种急性血栓栓塞，尤其是伴有遗传性或获得性抗凝血酶缺陷的患者。但伴随新型抗凝药应用日趋广泛，其并发症发生率远高于预期，临床中仍需提高警惕；此外，其是否可取代肝素用于DIC和重症血栓事件尚缺乏有力的临床试验证据。
2、静脉血栓栓塞症不同抗凝期的治疗选择
VTE是深静脉血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞症(PTE)的合称。VTE抗凝治疗一般分为初始抗凝期、长疗程抗凝期和延续抗凝期3个阶段。
2.1、初始抗凝期
最初推荐的初始抗凝期为7～14 d，与VTE的急性期吻合，故又称急性抗凝期。目前推荐的初始抗凝期为7 d。
初始抗凝期的主要目的：
快速阻止血栓延展和防止血栓脱落，故大多采用广谱和起效迅速的肝素类药物，以期快速达到足量抗凝。此期间可重叠使用华法林，待华法林达到预期抗凝效果时停用肝素类药物，进入长疗程抗凝期。鉴于新型口服抗凝药的优点，加之无HIT的风险， 2012年美国胸科医师学会(ACCP)指南已建议用部分新型口服抗凝药取代肝素类药物，自急性VTE抗凝之初即开始使用，并把利伐沙班和达比加群酯加入长期抗凝的可选药物之列。
2.2、长疗程抗凝期
长疗程抗凝期的主要目的：
维持低凝状态，以利于血栓的自身溶解，防止血栓复发。既往推荐的长疗程抗凝期为3～6个月，但近年来的临床试验表明，急性VTE抗凝3个月的患者与抗凝大于3个月的患者相比，复发危险度相似，故2012年ACCP指南将长疗程抗凝疗程推荐为3个月。2016年ACCP指南进一步强调所有接受初始抗凝治疗的急性VTE患者均应接受至少3个月的长疗程抗凝。因肝素类药物需注射给药，使用不便，故除肿瘤为VTE触发因素外，推荐使用口服抗凝药，目前最常用的仍是华法林。
华法林单独给药可在达到有效抗凝之前体内出现一过性高凝状态，导致血栓栓塞加重甚至诱发新的血栓，尤其是蛋白C和蛋白S缺陷症的患者具有更高的危险性，故华法林需与UFH或LMWH等重叠使用至少5 d或待凝血酶原时间(PT)的INR达到抗凝目标值后再停用肝素类药物。华法林的抗凝目标值一般为INR 2.0～3.0(标准抗凝强度)。抗凝满3个月时，需要评估停药后血栓复发风险，同时评估继续抗凝出血风险，决定是否进入延续抗凝期(无定期抗凝期)，但临床上要权衡二者实非易事。
2.3延续抗凝期
延续抗凝治疗阶段的主要目的：
防止高危患者的VTE复发，因此，需首先评估哪些患者具有高复发风险。停止抗凝后血栓复发的危险性主要取决于血栓急性期抗凝疗程是否充分以及患者自身的VTE复发危险因素。
就后者而言， VTE触发因素为可逆性手术患者，其复发危险性一般低于触发因素为可逆性非手术患者，更低于无血栓触发因素的患者，此3种情况停止抗凝1年后VTE累积复发的估测率依次为1%、5%和10%，5年后依次为3%、15%和30%。
其次，复发的危险性还取决于血栓的部位。下肢近端DVT的危险性高于远端DVT和PTE，第二次VTE或多次复发VTE高于初次发作的VTE。其它一些危险因素包括男性、VTE残留、D-二聚体水平居高不下等。
经综合分析上述复发危险性，如无出血高风险和继续抗凝的禁忌证且在评估时存在下述情况，宜接受延续抗凝治疗：
（1）存在一种以上易栓因素且未消除；
（2）遗传性抗凝蛋白缺陷(纯合子缺陷或双重杂合子缺陷的风险高于杂合子缺陷，抗凝血酶缺陷高于蛋白C缺陷，蛋白C缺陷高于蛋白S缺陷)；
（3）获得性易栓症持续存在(如活动性肿瘤、抗体持续阳性的抗磷脂综合征)；
（4）少见部位(腹腔内静脉和颅内静脉等)的血栓形成；
（5）有VTE复发的个人史或家族史；
（6）影像学检查发现VTE持久残留；
（7）D-二聚体水平居高不下；
（8）并发PTE相关慢性肺动脉高压。
抗凝3个月内的出血危险性相对较小，超过3个月出血的危险性随时间延长而增加，因此，是否延续抗凝除了评估血栓复发危险因素，还需评估出血风险，临床上困惑较多。
例如，2012年ACCP指南推荐的抗凝治疗出血危险因素包括年龄＞65岁、有出血史、近期接受过手术治疗、肿瘤、肾功能衰竭、肝功能衰竭、血小板减少、抗血小板治疗、抗凝缺乏监控、贫血、糖尿病等合并症、卒中史等，这些因素中有些同时亦是血栓复发的危险因素，导致临床决策困难。若不具备上述任何因素，延续抗凝治疗发生大出血的危险性低，具有一种因素则大出血危险性为中度，具有两种及以上因素则为高度。
但临床上达到高度出血危险标准者相当常见，另外，高度出血危险患者同时存在多个血栓复发危险因素时常常难以抉择，仍依赖医生的临床经验和判断力。延续抗凝无定期，需重复评估停止抗凝后的血栓复发危险性和继续抗凝的出血危险性，一般每3～6个月重新评估一次。
3、传统抗凝药物并发症的监测和防治
与新型抗凝药相比，传统抗凝药并发症的问题更多，有些并发症容易被忽视或处置不当，本节重点讨论临床应用最广泛的传统抗凝药UFH和华法林。
3.1、未分组肝素
肝素类药物的主要副作用为出血，以老年和女性患者常见，一般为肝素过量所致，临床上不难识别。
UFH用药期间监测活化的凝血活酶时间（APTT）可降低出血并发症。UFH抗凝下APTT建议控制在1.5～2.5倍基础值（大约相当于血中肝素水平0.2～0.4 U/ml）或APTT 80～100 s。但对于存在抗磷脂抗体、先天性凝血因子缺陷、肝功能不全等因素导致抗凝前APTT已延长的患者，APTT不适合用于监测，建议监测抗FⅩa水平。
与肝素过量相反的并发症为肝素耐药（24 h内UFH剂量超过35 000 U，APTT仍达不到治疗范围），其发生率不详。由于肝素是通过增加抗凝血酶的抗凝作用而起作用，故遗传性抗凝血酶缺陷症和获得性抗凝血酶缺陷症（见于肾病综合症、DIC和严重VTE等）易出现肝素耐药。在标准剂量UFH抗凝下若出现APTT达不到预期目标、血栓延展甚至新发血栓，均应考虑肝素耐药。在严密观察出血并发症的情况下，加大UFH剂量可部分克服耐药。补充抗凝血酶制剂有助于克服因抗凝血酶缺陷引起的耐药，且出血风险小，但国内尚无血浆源性和重组抗凝血酶制剂上市，可试用新鲜冰冻血浆。肝素耐药少见的原因有肝素辅因子缺乏、纤维蛋白原或FⅧ水平升高等，临床易忽视。
虽然近年来对HIT的认识已大大提高，但临床上对此症的警觉性仍显不足，以下几点尤其值得强调。
首先，HIT的发生率远大于临床预期，国内外报道的数据大多在5%以上。
其次，因有些肝素接触史不易察觉而轻易否定HIT，例如，留置导管的肝素封管、血液透析管道的肝素预冲、手术中使用了含微量肝素的纤维蛋白凝胶喷剂、输注了含微量肝素的凝血酶原复合物等。
另外，原本存在血小板减少（如DIC）的患者，使用肝素后出现血小板进一步减少和症状加剧，往往被解读为与原发疾病相关。在处理上，最常见的失当之处是犹疑。实际上，一旦怀疑出现HIT，不一定非要临床4T判分达到高度怀疑，更不要等待抗体检测结果，即可先停用肝素类药物，换用阿加曲班等非肝素类抗凝药物，但不可换用华法林，以免恶化血栓事件。预防HIT的最有效方法是尽量从抗凝之初即给予新型抗凝药；若必须使用肝素类药物，尽量使用LMWH或磺达肝癸钠；若必须使用UFH，避免使用源自牛的UFH。另外，尽量缩短肝素类药物的使用天数和减少累积使用剂量。
长时间大剂量应用UFH（＞1000 U/d且疗程＞3个月），尤其是在妊娠期，可致脱发、骨质疏松，严重的骨质疏松可致自发性骨折。停用UFH后骨质疏松大多可恢复至基本正常。补充钙剂是否可预防和减轻骨质疏松尚无定论。一般认为妊娠期使用预防剂量的LMWH对骨质影响很小。
3.2、华法林
华法林的抗凝安全范围较窄，抗凝达标后受饮食改变和合并用药等因素影响，突发出血或血栓复发事件时有发生，但如果使用得当，仍不失为一种抗凝谱较广、价格合理的口服抗凝药。
首先，华法林给药初期若出现血栓加重的典型表现易考虑一过性高凝状态，但若出现香豆素皮肤坏死，易误判为华法林过量致皮肤出血，此时若单纯停用华法林可进一步加重血栓事件，故需准确区分。香豆素皮肤坏死以妇女居多，大多发生在脂肪丰富的部位，如腹、臀、乳房、大腿，常以局部疼痛起病，随之出现皮肤红斑并迅速进展成褐色出血性皮疹，边界相对清楚。与高凝倾向引起香豆素皮肤坏死相反的是紫趾综合征，即华法林治疗数周后突发趾甲发黑或浅紫色伴疼痛，易误判为血栓栓塞所致，其实大多是因抗凝致动脉粥样斑块出血，脱落的胆固醇微栓子栓塞所致。一旦发生，则应停用华法林，大多可恢复，较少引起坏疽。
其次，对ACCP等指南推荐的华法林标准抗凝目标（INR 2.0～3.0）不可盲目照搬。PT-INR主要反映外源性凝血途径的功能状态，在抗凝最初阶段主要代表FⅦ的下降程度，不能反映抗凝系统和纤维蛋白溶解系统对凝血的制衡状态，故并不一定代表体内的真实凝血状态，因此才会出现INR＜2.0发生出血和INR＞3.0仍血栓复发的现象，此时需个体化调整INR的目标值。老年、血小板计数低下或必须合用抗血小板药物等具有潜在出血风险的患者可从低强度抗凝（INR 1.5～2.0）开始，而血栓负荷大、血栓触发因素危险度较高或不止一个的患者则可适当提高抗凝目标（INR 2.5～3.5）。
当抗凝中血栓自溶缓慢或D-二聚体居高不下时亦应上调INR目标值或及时更换其它抗凝药物。部分抗磷脂抗体阳性的患者抗凝前即伴有PT延长，导致抗凝疗效监测困难，如采用华法林抗凝，可监测相应维生素K依赖因子的活性；如仍监测INR，则应选用适合的PT检测试剂。治疗中的肿瘤患者，由于受化疗药物、呕吐、进食不规律等因素的影响，INR波动较大，难以调定，大多指南推荐长期使用LWMH或新型口服抗凝药。
对于华法林过量，临床上往往处理过度。如果患者仍需继续使用华法林抗凝且无出血表现，即使INR明显升高达10.0，也可以仅单纯停药，监控INR的回落；如果有轻度出血或INR＞10.0，除停用华法林外，可给予维生素K 1～2.5 mg，足以逆转大多华法林过量，而对日后恢复华法林抗凝的影响较小，但大多临床指南推荐的剂量均偏大；如有严重出血，维生素K加量至 2.5～10 mg，同时给予快速逆转华法林作用的药物，首选输注凝血酶原复合物(PCC)，其次选择输注新鲜冰冻血浆。国内上市的PCC大多为3因子PCC，FⅦ含量较低，效果较4因子PCC差，但4因子PCC仅有少数厂家生产。不推荐使用重组人FⅦa。
长期口服华法林的患者遇到有创性操作或手术时，医生常因担心出血或血栓复发而在是否停用华法林和停药多久的问题上犹疑不决。其实，如果不伴有其他止血功能异常，服用华法林的患者在INR 2.0～2.2时接受穿刺活检和牙科操作等小手术和待INR＜1.5时接受其他外科手术，一般并不会引起出血过多，而在国内临床实践中INR降至1.5左右外科仍拒绝手术的现象却屡见不鲜。
华法林耐药因素包括先天性和后天性两类，临床上易忽视的多为后天性因素，例如虽然静脉营养液、复合维生素片、配方奶粉等所含维生素K剂量较低，但若持续使用，仍可拮抗华法林的作用而造成耐药。
整个妊娠期均不建议使用华法林，因其可引起胎儿中枢神经系统发育异常和增加出血风险，在妊娠早期（6～12周）可诱发胎儿畸形（华法林胚胎病）。但长期口服华法林的患者若发生意外妊娠，尤其是怀孕困难者，如果发现较早（＜6周），孕妇及其亲属愿意承担胚胎病的潜在风险，可立即停用华法林，换用肝素类药物继续妊娠。与其他香豆素不同，即使哺乳者口服高剂量华法林，乳汁及其喂养的婴儿血浆中均测不到药物，因此，华法林可用于哺乳期患者，但一般建议仅限于足月儿的母亲。
4、小结
药物抗凝治疗中有些问题并不能从各种抗凝指南中直接获解，往往需要医生运用所学知识、查阅文献和综合分析患者的临床情况，给出个体化解决方案，并通过不断实践，积累经验。若能针对未解问题开展临床研究，进而更新和完善抗凝指南，将有助于抗凝治疗整体水平的不断提高。
