不同KRAS或RAS突变状态下疾病进展或死亡危险比或任何原因死亡危险比
研究要点：
在标准化疗方案中加入帕尼单抗后，存在其他RAS突变的患者预后更差；
与单用奥沙利铂，氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFOX4）方案相比，使用帕尼单抗与FOLFOX4联合治疗的携带野生型KRAS外显子2并存在其他RAS突变的患者无进展时间和总生存都更差；
KRAS基因外显子2存在突变或其他RAS基因突变的患者无法从帕尼单抗治疗中获益。相反，对于那些无RAS突变的患者，与单用FOLFOX4方案相比，在此基础上加入帕尼单抗的无进展生存时间和总生存都更好；
无BRAF基因突变的患者，在联合使用FOLFOX4方案和帕尼单抗后，无进展生存期延长。
KRAS基因外显子2突变的转移性结直肠癌患者不能从抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗中获益。其他活化的RAS突变或许也是预测抗EGFR治疗的阴性生物标志物。法国Saint Herblain研究所的Douillard博士等人进行了深入研究，他们发现，帕尼单抗与FOLFOX4联合治疗可改善无RAS突变的转移性结直肠癌患者的总生存期。相关论文发表于NEJM2013年9月最新一期在线版上。
在该项前瞻性-回顾性分析中，研究人员评估了根据RAS (KRAS或NRAS)或BRAF状态，帕尼单抗加奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFOX4）方案与单用FOLFOX4方案的有效性和安全性。总共有639例不携带外显子2 KRAS突变的转移性结直肠癌的患者出现了以下结局的至少1项：KRAS外显子3或4突变；NRAS外显子2、3、4突变；或BRAF外显子15突变。RAS状态的总确定率为90%。
结果显示，在无RAS突变的512全患者中，帕尼单抗–FOLFOX4治疗组患者的无进展生存期为10.1月，与之相比，单用FOLFOX4方案治疗组则为7.9月。帕尼单抗–FOLFOX4治疗组患者的总生存期为26.0月，与之相比，单用FOLFOX4方案治疗组则为20.2月。总共有108例(17%)KRAS外显子2无突变而存在其他RAS突变的患者。这些突变可引起帕尼单抗–FOLFOX4治疗组患者的无进展生存和总生存出现恶化，这与在KRAS外显子2突变患者中的发现一致。BRAF突变是阴性预测因子。未发生新的安全性信号因子。
研究由此得出结论，其他RAS突变预示着接受帕尼单抗与FOLFOX4联合治疗后缺少应答。在无RAS突变的转移性结直肠癌患者人群中，观察到帕尼单抗与FOLFOX4联合治疗可改善患者的总生存期。
研究背景：
对于转移性结直肠癌患者而言，KRAS突变是一种预测抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗的已确定的生物标志物。需要特别指出的是，存在KRAS基因外显子2突变的患者对抗EGFR治疗无应答，若上述治疗方案与包含奥沙利铂在内的化疗方案联合使用时结局更差。
根据对肿瘤遗传状态的分析结果更精确地选择适应症人群或可改善抗EGFR治疗的获益-风险局面。研究提示， RAS(KRAS或NRAS) 活性突变合并KRAS外显子2突变是预测抗EGFR治疗的阴性生物标志物。从已存在的生物化学和突变数据的基础上来说，它有生物学的合理性和可靠性。KRAS和NRAS是RAS癌基因家族的亲密成员，其中任意一个基因在密码子12, 13,61, 117,和146的突变导致鸟苷三磷酸-RAS结合蛋白水平上升。
此外，结直肠癌KRAS和NRAS的上述密码子中存在突变，而这些突变有相互排斥的倾向；提示其间存在功能冗余或功能重复现象。RAS家族的第三个成员HRAS在结直肠癌病例中不经常发生突变。临床数据显示RAS基因是一种阴性预测性生物标志物。在帕尼单抗单一治疗的随机3期试验和其他研究中，大多数KRAS或NRAS突变型转移性结直肠癌患者对抗EGFR治疗无反应。
BRAF突变是RAS家族突变外的又一典型性突变，临床数据提示BRAF V600E突变是患者生存结局的预后因素，但不能清晰地预测转移性结直肠癌患者抗EGFR药物治疗的疗效。研究报道转移性结直肠癌和BRAF突变患者对帕尼单抗或西妥昔单抗单一疗法无客观反应，而上述突变的发生率又较低，因此很难作为预测疗效的生物标志物存在。
既往研究显示抗EGFR疗法联合基于奥沙利铂的治疗方案治疗KRAS基因外显子2突变亚组患者显示出阴性结果。对有相似结局的亚组患者的生物标志物状态进行鉴定，状态明确的其他生物标志物也会对治疗方案的选择产生影响。本文报道了一项前瞻性-回顾性、帕尼单抗加奥沙利铂，氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFOX4）方案较FOLFOX4方案单一治疗经治转移性结直肠癌的随机3期试验的治疗结果，并分析了RAS (KRAS 和 NRAS)基因和BRAF基因的常见广谱突变对疗效、无进展生存期和总生存期的影响。
