国产首款阿尔兹海默病原研药获批,我们的态度是什么?

2019-11-04 19:53 来源:丁香园 作者:丁香园
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11 月 2 日,国家药品监督管理局官网发布消息,有条件批准治疗阿尔茨海默病原创新药甘露特钠胶囊(GV-971)的上市申请(下文简称 GV-971),「用于治疗轻度至中度阿尔兹海默病,改善患者认知功能」。

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国家药监局官网截图

目前,全球用于临床治疗阿尔茨海默症的药物寥寥无几,各大制药公司在过去 20 多年相继投入巨资研发新的药物,大多宣告失败,该领域已有 17 年无新药上市,而这是首款国产治疗阿尔兹海默病(AD)的获批上市原研新药。

于是,这一新闻很快引起广泛的关注与讨论,也同时产生了多种不同的声音。

GV-971,这样一个从海藻中提取的海洋寡糖类分子,它能够改变已经沉寂许久的 AD 药物研发领域吗?我们对它的态度究竟如何?以下是丁香园带来的部分解读。

「有条件」批准,条件是什么?

黑木说药法公众号作者黑木告诉丁香园,从原文通告来看,「有条件批准」是一个值得注意的信息。

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(国家药监局官网截图)

什么叫做有条件批准?

黑木表示,根据国家药监局 10 月 15 日发布《药品注册管理办法(意见稿)》第五条,化学药注册分类:创新药,改良型新药,仿制药,境外已上市境内未上市化学药等。第六十八条,药物临床试验过程中,符合以下情形的药品可申请进入附条件批准程序:治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品,药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的。
「鉴于目前 AD 确实无药可治,GV-971 是附条件批准的一类创新药。」

既然是有条件批准,那么药监局对于 GV-971 上市后的要求是什么?
药监局通告原文的最后一段话指出:1、要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究;2、继续进行长期安全性有效性研究;3、完善寡糖的分析方法。在黑木看来,原文最后「短短三句话充分显示了 NMPA 的严谨和专业」。

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(国家药监局官网截图)

也就是说,在药物上市后,研发机构依然需要继续进行研究并向药监局提供更多的试验数据,让药监局判断这个药治疗 AD 到底靠不靠谱。如果后续数据显示靠谱,那么这个药可以继续卖,造福广大患者;如果后续数据显示不靠谱,那么这个药就要撤回了。

一些前尘往事

本次新闻主角 GV-971 的联合研发单位共 3 家:中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药公司。

2008 年 1 月,央视「每周质量报告」曾经发布一篇标题为《揭秘「绿谷」骗局》的文章,而这两个绿谷是同一个绿谷。

根据央视报道,在上海市食药监局发布「2007 年 11 月药品、医疗器械、保健食品违法广告」的公告中,「宣称是新一代抗癌产品、曾经多次被各地执法部门公示曝光的」绿谷灵芝宝再次登上黑名单,曝光原因仍是在没有审批的情况下擅自发布产品广告,进行虚假宣传。

根据央视报道,在绿谷灵芝宝的违法广告中,该公司宣称绿谷灵芝宝具有直接抑制肿瘤、提高临床治愈率、提高肿瘤手术切除率、防止肿瘤转移、复发等四大抗癌功效,属于违法行为。

(图源:cctv.com)

不过话说回来,前尘往事与新药前景之间,并没有什么逻辑上必然的联系。

现有的公开数据

根据公开信息,GV-971 靶向脑-肠轴,通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低 β 淀粉样蛋白沉积和 Tau 蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍——β 淀粉样蛋白沉积和 Tau 蛋白过度磷酸化正是 AD 患者脑内典型的病理改变。

但在医疗及科研领域,AD 的发病机制仍没有定论,肠道菌群与 AD 的关系也有待进一步证实。
目前,关于 GV-971 的公开信息暂时只有国家药监局发布公告、GV-971 的临床试验注册信息及药物 III 期临床试验数据。
在 GV-971 为期 36 周的 III 期临床研究中,共纳入 788 名轻至中度 AD 患者,主要终点为 ADAS-Cog12 量表。

从 ADAS-Cog 疗效曲线来看,治疗组与安慰剂组从第 4 周开始出现组间差异(p=0.01),之后两组的发展趋势类似,最后 12 周(24~36 周)治疗组评分明显改善。这组数据说明,GV-971 可能可以改善轻度至中度 AD 患者认知功能障碍。

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(网络流传绿谷公司在苏州创新药大会宣讲材料)

微信公众号「伊洛」对第 36 周随访数据表达了疑问:「受试患者在第 4 周就出现显著疗效,前 6 个月治疗组、安慰组基本属于同向变化,差异似乎不大,但在 24~36 周期间安慰剂组患者病情似乎变差。」

「阿尔兹海默症属于慢性退行性疾病,这么显著的病情变化是否有一定疑问?这种情况下是否应该观察做更长时间随访,或补充一个 III 期临床数据?」

对于这一质疑,资深制药行业从业者柯楠有不同的看法,在他看来,「就目前数据来说,没有明显瑕疵。」

柯楠告诉丁香园,「ADAS-Cog 属于神经心理学客观量表,每次评估内容基本一致,部分患者可能由于记住了部分内容,短期内重复评估结果发生偏倚。因此,图中第 24~36 周安慰剂组患者 ADAS-Cog 评分降低,不排除与前次评估相隔较久,患者忘记量表内容,测量结果重新回到基线水平。」

也就是说,虽然药物疗效仍需进一步证实,但考虑到可能存在偏倚,因此这一变化不能完全作为否定疗效的方法。

柯楠表示,早在 2018 年 10 月 29 日,绿谷已经在第 11 届世界阿尔茨海默病临床试验大会(CTAD)上公布 3 期临床试验的结果。从当时公布的 III 期临床试验结果到现在,绿谷暂时没有公布更多有助于判断的临床数据与消息。

因此,就现有的 III 期临床试验数据来看,「上市后,GV-971 仍然面临不少亟待解决的问题:阻断(甚至逆转)疾病进程的机制能否在临床中验证?疗效能够持续多少时间?……据说 GV-971 即将进入全球开发阶段,绿谷可以进一步完善临床试验设计,尽可能拿出更具说服力的数据。」

临床医生怎么看?

对于临床医生而言,对患者的疗效与安全性是最大的关注点。

丁香园站友@zmzzmmzzzzmmmm 表示,「有勇气完成这个 III 期试验,还有统计学意义,至少说明老板决心很大,团队很坚韧。但对于这个 III 期结果的争议也同样很大……万一国外显示没效果,只在中国有效果,这就不好玩了。」

某知名三甲医院长期从事 AD 治疗专业医生表示,「我目前还没有使用该药物的临床经验,虽然 GV-971 的期望是对因治疗,但目前的公开数据显示该药物主要改善症状。」

「肠道菌群近几年比较热,很多研究都发现肠道菌群和包括 AD 在内的很多脑疾病相关,肠道菌群应该和疾病的发生有一定的关系,但是其具体如何起作用、什么时候起作用,起多少作用等问题都还需要进一步的研究。」

「总体来说,目前临床对于 AD 确实没有特别有效的治疗方法」,对于 GV-971,该医生表示「拭目以待」。

来自厦门的陈医生也表达了类似的观点,「觉得有希望和正向,但数据实在太少,而且有疑点,我会选择先观望,支持上市后的临床试验进一步论证药物有效性和安全性。」

AD 新药研发:一场豪赌

最后,针对阿尔兹海默病的新药研发向来都属于一场「豪赌」。

2016 年 11 月 24 日,美国礼来公司宣布放弃已经进入 III 期研究的 Solanezumab,这一天被称为礼来研发历史上黑暗的一天,也是阿尔兹海默病新药研发领域最黑暗的一天。

当天消息宣布后,礼来股价下跌 14%。进行类似研究的 Biogen 和 Axovant 公司股价也在当天分别暴跌 10% 和 18%,业界对这个领域的研发看衰一片。

美国制药行业协会 2018 年 12 月份报告数据显示,1998~2017 年共 146 项阿尔兹海默临床试验失败,多家大型药企 2000 年以来共投入 6000 亿美元,大多数都打了水漂。

GV-971 究竟前景如何?目前暂时无法确定。如果最终确认有效,无疑是让无数人激动庆祝的好消息,这对阐明 AD 的发病机制也会是一种佐证;如果最终确认无效,也同样让人遗憾不已。

也许正是因为 AD 新药的研发太像一个「天坑」,它吞噬过巨大的精力与财富,让无数研发者折戟,才会使得每一个也许意味着新机会的新消息产生时,引来无数的关注、讨论、支持或质疑。

让子弹再飞一会儿吧。(责任编辑:刘昱、王弘)

编辑: 黄建琴

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