导语：
2020 年国家药品监督管理局（NMPA）CFDA 开展工作会议强调将多组分生化药品注射剂提高到与疫苗、血液制品同等的高风险药品的监管作为 2020 年 CFDANMPA 的工作重点。凸显生化药品注射剂的高风险性。会上，国家药监局药品监管司主要负责人指出，药品上市后监管工作，要牢牢守住防范和化解药品安全风险这条主线，进一步强化对疫苗、血液制品等高风险药品的监管力度。进一步增强防控意识，将多组分生化药注射剂、中药注射剂、国家集中采购中选药品等各界关注的药品纳入重点监管范围，及时消除安全风险隐患。
在抗击 2020 年突然爆发的新冠肺炎疫情战役中，生化药凭借得天独厚的优势，也成为疫情防治工作的中流砥柱。
例如原研依诺肝素就因其确切的疗效和安全性，作为唯一指定的抗凝剂而成为武汉雷神山医院新型肺炎应急医疗物资之一。
除此之外，1 月 19 日，广东省新冠肺炎防控指挥办科研公关组牵头组织的新冠肺炎防治工作会议上决议，开展项目——研究低分子肝素对改善新型冠状病毒重症肺炎预后的作用，目前该研究成果已运用到 COVID-19 重症病人的救治方案中，取得很好成效。
一边是因高风险性而被提高监管标准，一边又因疗效和安全性而被临床广泛使用。不禁要问，什么是生化药？它有什么特点？为什么它会有高风险？如何才能确保这类复杂产品的高品质以确保患者用药的疗效和安全性？
下面我们就以从一头猪的小肠粘膜到原研依诺肝素钠的旅程，来一探究竟：
生化药品是从生物体分离、纯化以及用化学合成、微生物合成或现代生物技术所得到的用于预防、治疗和诊断疾病的物质。因其生产流程特性复杂，生产工艺直接决定着产品的特性及质量。
例如低分子肝素类药物中的原研依诺肝素钠以猪肠黏膜组织为生产起始原料，历经一系列复杂的生产工艺而成，到目前为止也只有 70% 的结构能够被充分表征，仍有 30% 无法表征。
国际上，欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、世界卫生组织（WHO）等药物监管体系均认识到低分子肝素类药物（LMWH）的复杂性，从药物原料生产工艺，到全过程质量控制，都对药物成品质量有着决定性影响。所以，欧盟和世卫组织都将低分子肝素定义为生物制剂。
2008 年的肝素钠事件中，药监部门在肝素钠原料中查出被称为「神秘污染物」的多硫酸软骨素（该成分在分子结构上与肝素钠相似，但当时使用常规药典方法不易检出），是造成多例患者死亡的不能排除的风险因素；从此对于依诺肝素在内的低分子肝素这类复杂注射剂的质量控制和安全性问题得到了更普遍的关注。
与化学药物相比，生物制剂的并非单一成分，而是组分复杂；结构难确定；对热、酸、碱、重金属及 pH 均较敏感；生产工艺中易引入特殊杂质和污染物 1……
这么繁琐复杂，那得如何确保产品质量呢？
生物制剂需进行原材料、生产过程和最终产品的质量控制，而且标准更加严格，其中安全检查是生物制剂的重要指标。以欧洲药品管理局（EMA）规定生物制剂的管理需要 2：
（1）稳健的制造过程；
（2）质量管理要考虑污染风险；
（3）确保供应链可追溯性（成品—原料）。
不管多难，作为全球应用最广泛的低分子肝素产品——原研依诺肝素钠，始终恪守贯穿产品生命全周期的高标准质量管控，以负责任的态度为患者提供高品质的产品和服务；全球上市 30 年，服务超过 7 亿患者，成为患者信赖的抗凝硬核产品。
而原研依诺肝素钠是如何保证如此大用量复杂注射剂的生产与始终如一的高品质的呢？小编带您一探从一头猪的小肠粘膜到临床用上原研依诺肝素钠，这中间都发生了什么？
一、从原料到成品——全程可追溯性
「追溯」这是个技术活儿！原料、中间产品的某些环节有被污染的风险，如果成品某批次出了问题，能从供应链循迹排查，是哪个生产环节的问题，解决问题并避免再次出现。肝素原料始于屠宰场收集猪粘膜，每一支原研依诺肝素都能够追溯到屠宰场。
二、对原料供应商——质量监控！监控！再监控！
为了保证原料供应质量稳定，原研厂家对原料供应商进行质量监控，通过签订技术协议，并定期审查。对原料、粗、纯肝素钠车间每年进行定期审计，还要评估污染发生风险，从猪屠宰场到粗肝素生产过程污染；粗肝素原产国污染风险等。
三、系统筛查——小至微克的污染也能检出
绝大多数低分子肝素由猪肝素制得，原研依诺肝素也是由猪肝素制得，但如何确保来源一定是「猪」呢？ 依诺肝素原研药采用实时定量 PCR 检测筛查方法，混迹于其中的牛、羊等其他来源的肝素也能检测出来，从而避免其他动物导致的交叉污染。
这里小编还是要多说一句，就是国家要求生产企业加强对多硫酸软骨素 (OSCS) 的检测。多硫酸软骨素是 2008 年肝素钠事件造成多例患者的不良反应的不能排除的风险因素。但麻烦的是，多硫酸软骨素的成分结构上与肝素钠很像，一般的检测方法容易让它「蒙混过关」，原研药企特采用 500 兆赫冷冻探针提高分辨率，用核磁共振技术 1 H NMR (N-acetyl at 2.16 ppm) 就能确定原料里是否含有多硫酸软骨素。
四、严格的生产工艺流程及质量检测，确保生物活性一致性
依诺肝素不是单纯的化合物，而是由一组复杂的寡糖组成，约 70 % 分子结构可以用技术手段表明特征，还有大概 30 % 结构技术手段也不能表明其特征。
既然有无法表明特征的成分，如何保证每批产品一致呢？方法只有一个：稳定的生产过程和进行规范一致的测试，并不断地重复测试，尽最大可能减少杂质。在 1 支原研依诺肝素钠注射液放行前至少经过 74 次检测，确保产品质量。
小编举个例子来说明一下，低分子肝素最重要的是对抗 Xa 和抗 IIa 活性的检测 3。药企对 2009 年到 2011 年共 1584 个批次生产的原研依诺肝素抗 Xa 活性进行检测，结果 1584 个批次重复性特征相似，集中分布在目标值 10,000IU/mL 附近，高度稳定 8。
五、 工厂高标准——产品高质量
原研依诺肝素的生产工厂肝素生产超过 30 年，工厂经欧盟、美国、巴西、ISO 等多家认证。具有采用隔离技术进行灌装，高度自动化和一体化的设备，无菌衔接，按规格释放，通过详细的计划监控生产区域的环境，跟进市场反馈。
总之，多组分生化药注射剂这类特殊药品，为了确保用药安全，需要在生产各环节逐级严格控制污染风险，并确保可追溯。
看完了一头猪小肠粘膜到一支原研依诺肝素钠的旅程，对于一位有生命风险的血栓患者，你还会选择在这段旅程中不可追溯、缺乏有效风险监控的产品吗？
参考文献：
1. ICH (see Q5A - Q5E - Q6B - Q7 - Q9 - Q10) http://www.ich.org/products/guidelines/ quality/article/quality-guidelines.html Accessed: 09 January, 2018
2．EU Guideline 2003/94/EC Annex 2 http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm Last access: 09 January, 2018
3.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/11/WC500217126.pdf Last access: 09 January, 2018
4. Enoxaparin Monograph US Pharmacopeia USP 40 Official Monographs / Enoxaparin.
5.Enoxaparin Monograph Ph. Eur. Pharmacopoeia https://crs.edqm.eu/db/4DCGI/View = E0180000 Last access: 09 January, 2018
6. Fareed J et al. Thromb J. 2007 Jun 19;5:8.
7. Citizen Petition 2003. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dailys/03/Feb03/021903/03p-0064-cp00001-01-vol1-web.pdf Last access: 09 June, 2017.s
8. Martinez et al. J Pharm Biomed Anal 2013;81‒2:138‒45.
9.《抗击疫情，生化药品在路上》
4M 号：MAT-CN-2005310
