在临床上，奥美拉唑是一种常用药物，使用时应详细了解它的配伍禁忌。
与氯吡格雷合用
2009 年年初，美国食品与药物管理局（FDA）就氯吡格雷与奥美拉唑等药物相互作用发出药物安全性信息。根据数据显示，氯吡格雷与奥美拉唑存在药物相互作用，如果患者服用奥美拉唑联合氯吡格雷，奥美拉唑可使氯吡格雷的活性代谢产物及抑制血小板凝集作用减少近一半。
与肝药酶代谢有关药物合用
奥美拉唑具有酶抑制作用，可延缓经肝脏细胞色素 P450 系统代谢的药物（如双香豆素、地西泮、苯妥英钠、华法令、硝苯定）在体内的消除。
当本药品与上述药物一起使用时，应酌情减轻后者用量。研究表明，服用地西泮期间，口服奥美拉唑可致步态紊乱，停用即可恢复正常。服用奥美拉唑一周后，可使单剂量注射地西泮的清除率降低 54%，血药浓度升高。
与地高辛合用
奥美拉唑能够抑制胃酸分泌，从而降低胃液酸度，可能减少地高辛水解，增加其吸收。胃液 pH 值 ＜ 3 时，地高辛在胃内水解，导致活性降低或丧失。升高胃液 pH 值的因素可能升高地高辛的生物利用度。
与铁剂合用
铁剂主要是在十二指肠及空肠近端以亚铁离子的形式吸收，胃酸可增加铁剂的溶解度，促使不被吸收的三价铁转化为可被吸收的二价铁，从而有助于铁的吸收。
奥美拉唑属于抑酸剂，可减少胃酸分泌，提高胃内 pH 值。如果在服用铁剂时同时服用抑酸剂，特别是强效抑酸剂，必然会影响铁剂的吸收，降低疗效。所以，在服用铁剂纠正贫血期间最好停用奥美拉唑。
与甲氨蝶呤合用
奥美拉唑通过抑制 H+-K+-ATP 酶的活性来发挥作用，而甲氨蝶呤的肾清除是通过氢离子依赖性机制进行的，因此怀疑甲氨蝶呤与奥美拉唑有相互作用，关于相互作用的资料有限。
由于联用两药可能导致严重后果，应考虑停止奥美拉唑治疗，密切监测血浆甲氨蝶呤浓度，并适当地采用亚叶酸解救、充分补液及碱化尿液。
与酮康唑合用
奥美拉唑是脂溶性弱碱性药物，可能降低酮康唑的生物利用度，减弱其抗真菌作用。
其他
维生素 B6 与奥美拉唑配伍后可变成黄色或茶色；
氨甲环酸与奥美拉唑配伍后可出现白色絮状物；
复方氨基酸与奥美拉唑配伍可出现白色絮状浑浊物；
盐酸氨溴索与奥美拉唑配伍后可出现乳白色浑浊；
奥硝唑与奥美拉唑配伍后可变成黄褐色。
奥美拉唑为弱碱性化合物，在酸溶液中能很快分解，上述药物多属酸性药物，当奥美拉唑与它们配伍时，可发生中和反应，可见 pH 是导致奥美拉唑溶液不稳定的主要因素。
另外，奥美拉唑化学性质非常不稳定，遇酸，热和光照，氧化剂均易变质降解，当 pH 低于 8 时，很容易发生变色形成沉淀物。
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