FDA 批准 ZYKADIA 治疗 ALK+ 非小细胞肺癌
Novartis 公司 Zykadia(TM)（ceritinib, LDK-378）治疗 ALK 酪氨酸激酶受体阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（克唑替尼治疗时进展或无法耐受）获得了 FDA 批准。对 163 例克唑替尼治疗时疾病进展或不能耐受其治疗的转移性 ALK+ NSCLC 患者实施的关键性研究中，复治患者的总缓解率是 54.6%，缓解持续时间中位数是 7.4 个月。
发生率至少为 25% 的不良事件包括腹泻、恶心、转氨酶升高、呕吐、腹痛、疲劳、食欲减退及便秘。ALK 抑制剂 Zykadia 于 2013 年 3 月获得了 FDA 突破性疗法认定（见 2013 年 3 月 18 日《汤森路透药物新闻》）。已向欧盟递交了监管申请，其他地区的申报也在准备之中。Zykadia 治疗复治和首治 ALK+ NSCLC 患者的 II 期和 III 期试验正在进行之中（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01685060、NCT01685138、NCT01828099 和 NCT01828112）（Novartis 新闻稿）。
JUBILANT BIOSYS 公司鉴定出针对突变 EGFR 的化合物
JIEM-0186 和 JIEM-0235 是 Jubilant Biosys 公司鉴定出的同一系列化学品中的两个小分子，作用是表皮细胞生长因子受体 (EGFR) 抑制剂，对 EGFR-活化和耐药突变具有活性。JIEM-0186 对野生型和 L858R/T790M 突变 EGFR 的 IC50 值分别为 0.036 和 0.0106。还观察到具有激酶选择性，0.5 mcM 时仅对 97 种激酶中的 12 种表现出 > 70% 抑制力。JIEM-0186 对携带野生型 EGFR（> 200 倍）细胞表现出选择性，并可诱导 L858R/T790M 突变 EGFR 非小细胞肺癌 (NSCLC) NCI-H1975 细胞凋亡。NCI-H1975 肿瘤异种移植物模型中，JIEM-0186 抑制了 EGFR 自磷酸化，效应与暴露量相关。
在这种模型中，治疗 10 天肿瘤明显缩小，对体重无影响。未见对野生型 EGFR 裸小鼠皮肤内 pEGFR 水平有作用。带有 EGFR-活化突变的人肺腺癌 HCC827 肿瘤异种移植物的小鼠中，与厄洛替尼治疗相比，JIEM-0186 治疗 10 天的肿瘤消退与其相近或更多。JIEM-0235 在 NCI-H1975 肿瘤异种移植物模型中也有活性，表现出良好的理化性质和药动学性质，但并未形成 GSH 加合物 (Sivanandhan, D. et al. 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst LB-232)。
OXPHOS 抑制剂：一类新型肿瘤治疗药
急性髓样白血病和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤肿瘤，以及治疗后的残存肿瘤，存活都有赖于氧化磷酸化（OXPHOS）。因此，抑制这类肿瘤中的线粒体复合物 I 是条独特的治疗途径。美国德州大学安德森癌症中心研究人员开发了一系列新型高效复合体 I OXPHOS 抑制剂 (IC50 < 10 nM)，包括 IACS-10759。IACS-1131 的优化造就了 IACS-10759，在小鼠、大鼠、犬和食蟹猴种表现出良好的药动学性质，口服生物利用度极佳 (> 90%)，清除率适中，半衰期长。
hERG 功能测定中，IACS-10759 的 Qpatch IC50 值 > 30 mcM。活体内研究中 IACS-10759 治疗诱发了糖酵解缺陷 NB-1 肿瘤异种移植物的消退，IACS-10759 (5 mg/kg p.o. q.d.) 使肿瘤体积明显缩小，但对体重未表现出任何作用。IACS-10759 对各系 AML 细胞都有疗效，EC50 值介于 1 – 8 nM。带有 AML 异种移植物的动物中，IACS-10759 (15 mg/kg p.o. q.d.) 治疗动物 100% 存活，最长达 60 天，与赋形剂或 Ara-C (100 mg/kg 2 x q.w. i.p.) 治疗动物相比体重无明显变化。正计划实施支持 IND 的安全性研究（Marszalek, J.R. et al 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 949）。
GENENTECH 公司的 LDH-A 抑制剂针对肿瘤糖酵解
Genentech 公司实施了高通量筛选以鉴定出口服有生物活性的乳酸脱氢酶 A (LDH-A) 抑制剂，结果找到了一种具有基于细胞活性的化合物。对此先导物的优化造就了 GNE-140，对乳酸脱氢酶的选择性高（LDH-A IC50 = 0.005 mcM，LDH-B IC50 = 0.009 mcM，LDH-C IC50 = 0.009 mcM）。该化合物降低了乳酸盐水平，减少了 MiaPaCa-2 胰腺癌细胞增殖，其中代谢物的调节与糖酵解、磷酸戊糖通路及核苷酸合成有关。GNE-140 对各系肿瘤细胞都有活性；对 GNE-140 不敏感的细胞系则表现出 LDH-A 抑制的证据，而无葡萄糖摄取减少。具有获得耐药性的细胞，氧化磷酸化水平升高。活体内研究也观察到 LDHA 活性的调节 (O’Brien, T. et al 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 964)。
对近 500 个带有 GNE-140 的肿瘤细胞系进行筛选，发现大概 15% 天生对此化合物敏感。敏感性与糖酵解基因表达增加相关，而与氧化磷酸化基因表达呈负相关。长期给予 GNE-140 治疗，糖酵解细胞通过增加氧化磷酸化而获得耐药性，其机制依赖于 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）应激应答通路。靶标为 AMPK 的工具化合物、下游激酶或氧化磷酸化协同作用，防止获得对 GNE-140 的耐药性。这项工作指出 LDH-A 抑制剂可与其他药物联用以延缓肿瘤复发 (Boudreau, A. et al. 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 1423)。
IO-125 超分子奥沙利铂类似物抗癌疗效改善
Invictus Oncology 公司的研究人员展示了一种基于化学的超分子平台技术，用以对强效铂剂化疗药奥沙利铂类似物进行工程改造。
纳米结构提高了渗透性，并有保留效应，故能改善药动学及对肿瘤的生物分布。在超分子治疗新药 IO-125 中，一种独特的铂 (II) 借助单羟酸键与胆固醇骨架连接，N-Pt 配位环境使水合速度加快，从而提升了效率。本品设计的是以 pH 依赖方式释放二氨基环己烷-铂，动态光散射和电子显微镜测定表明其可自我组装到统一大小和分布的纳米尺度超分子设定结构中。用 HPLC 测定本品理化特点，显示其纯度约为 99%。
用小鼠乳腺 4T1 和人乳腺腺癌 MDA-MB-231 三阴细胞系检查，IO-125 摄取率是游离奥沙利铂的 10–20 倍。利用患者乳腺标本制成的原发性结直肠乳腺癌系检查，IO-125 的 IC50 值 (30 mM) 明显低于奥沙利铂 (140 mM)。总之，基于 IO-125 的超分子治疗药对开发下一代新型铂基强效抗癌药显示出前景 (Roy, M. et al.105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 4483)。
BC-001 对乳腺和肾细胞癌异种移植物模型有效
BioCycive 公司和洛杉矶南加州大学的研究人员实施了一项临床前研究评价 BC-001 的活性，这种环二硫二酮哌嗪的新型二聚物针对的是多向性协同激动剂 p300，可抑制 HIF-1 α，拟用于治疗癌症。A549 细胞中，BC-001 可高效下调多种缺氧诱导基因的表达。BC-001 强效减少了各系癌细胞的生长，EC50 值在纳摩尔范围内。乳腺癌和肾细胞癌模型中，BC-001 (1 mg/kg) 与对照剂相比抑制了肿瘤生长。以 BC-001 (1 mg/kg) 治疗 45 天，未对小鼠产生急性毒性（Dubey, R. et al. 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 1014）。
FDA 批准司妥昔单抗治疗多中心巨淋巴结增生
FDA 批准了 Janssen Biotech 公司的结合白介素-6 (IL-6) 的嵌合单克隆抗体司妥昔单抗（siltuximab，Sylvant[TM]），用于治疗未感染 HIV 或人疱疹病毒-8 的多中心巨淋巴结增生患者。巨淋巴结增生是一种罕见的淋巴增生性疾病，会过度产生 IL-6。批准根据的是一项 II 期试验，估计 79 例巨淋巴结增生患者接受最佳支持治疗，外加安慰剂或每 3 周静脉一次 11 mg/kg 司妥昔单抗（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01024036）。
司妥昔单抗组三分之一以上受试者的肿瘤和症状缓解持续超过 18 周。安慰剂组治疗失败中位时间是 134 天，但治疗组未达到统计学意义。司妥昔单抗和安慰剂组贫血患者的血红蛋白分别增加 61%（1.5 g/dL）和0%。Janssen 公司在 2013 年 9 月递交了 BLA 和 MAA 申报（见2013 年 9 月 4 日《汤森路透药物新闻》）。FDA 对这一申请采取了优先评审，之前授予司妥昔单抗罕用药资格（Janssen Biotech 新闻稿；FDA 新闻稿）。
F-17727 体内表现出抗心肌纤维颤动作用。心房颤动（AF）是心脏的一种心率不齐，心衰时其发生率升高。AF 与心房内导致心脏收缩障碍的异常有关。目前几种抗心率不齐药的不足是缺乏心房特异性。Pierre Fabre 检验的假设是用新型抑制剂 F-17727 阻断钾电流 Ikur（心房特有并由 K(v)1.5 通道承载）可预防 AF。圣地亚哥正在举办的”2014 年实验生物学大会”上报告了研究结果。
F-17727 对 Ikur 的 IC50 值为 1.8 mcM，在 HEK-293 细胞中对 Ik(v)1.5 动作电位后相的抑制作用增强，而不是对峰值部分。大鼠心肌梗死模型中，给动物注射钾通道阻滞剂 F-17727（2.5 和 5 mg/kg i.v.）或赋形剂。用药后 2 分钟用心电图记录心率不齐平均时程，单次使用 F-17727 后观察到心律不齐的时程有明显差异（与赋形剂相比 P < 0.05），证实了其预防心律不齐发作的作用。家兔 AF 模型报道了相似结果，表明自发 AF 发作（F-17727 和赋形剂分别为 4 vs. 165 s）和诱发 AF（分别为 82 vs. 261 s）时程与赋形剂相比明显缩短。这些结果证实了临床前研究中 F-17727 作为抗心肌纤维颤动剂的疗效（Junquero, D. et al Exp Biol (April 26-30, San Diego) 2014, Abst 652.17）。
EMA 批准卡格列净和二甲双胍复方药
Janssen-Cilag International 公司的 Vokanamet(R) 是由钠/葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂 Invokana(R)（卡格列净，canagliflozin）和胰岛素增敏剂二甲双胍速释制剂组成的固定剂量复方药，已在欧盟获批。单用二甲双胍或与其他药物联用（包括胰岛素）不能充分控制血糖的患者，以及已经在分开用卡格列净和二甲双胍的患者，适宜使用本片剂治疗，每日用药两次。2013 年 3 月申报了 MAA （见 2013 年 3 月 8 日《汤森路透药物新闻》）。
支持其申报的 III 期计划包括二甲双胍 + 卡格列净与二甲双胍 + 西格列汀或格列美脲的比较（见 2013 年 10 月 23 日《汤森路透药物新闻》）。另一项研究调查了卡格列净 + 二甲双胍加用一种磺酰脲（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01106625）。此外，两项大型试验调查了此复方药治疗 55 岁以上并有心血管疾病风险的 2 型糖尿病患者（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01032629）（Janssen 新闻稿）。
SUGLAT 片在日本推出治疗 2 型糖尿病
Suglat(R) 片（伊格列净 L-脯氨酸，ipragliflozin L-proline）如今已在日本面市，用于治疗 2 型糖尿病，剂量规格为 25 和 50 mg。该药由 Astellas Pharma 和 Kotobuki Pharmaceutical 两家公司联合研制，属日本首个获批治疗 2 型糖尿病的钠/葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂。抑制 SGLT2 后可抑制葡萄糖的再摄取。Astellas 公司负责生产和销售产品，并与 Kotobuki Pharmaceutical 和 MSD K.K. 两家公司共同推广（见 2013 年 9 月 3 日《汤森路透药物新闻》）（Astellas Pharma 和 MSD K.K. 新闻稿）。
DYAX 公司扩展 KALBITOR 用途获 FDA 批准
FDA 已经批准了 Dyax 公司的 Kalbitor(R)（艾卡仑肽，ecallantide）扩展适应症，这种血浆激肽释放酶的肽抑制剂用于治疗遗传性血管性水肿 (HAE) 发作，包括年满 12 岁的患者（见 2010 年 2 月 3 日《汤森路透药物新闻》）。支持此次说明书扩增内容获批的是以前两项已完成的 III 期安慰剂对照研究（称为 EDEMA3 和 EDEMA4）的结果，以及研究 DX-88/19 的结果，Kalbitor 首次获批时 DX-88/19 仍在进行之中（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00262080、NCT00457015 和 NCT00456508）。对年满 12 岁儿童患者的疗效和安全性与对成人群体的相近（Dyax 新闻稿）。
LUNDBECK 公司确定可透脑新型 PDE2A 抑制剂的特点
Lu-AF-64280 属于一种选择性磷酸二酯酶 2A (PDE2A) 新型抑制剂，可穿透到大脑内，具有潜在抗精神病或提高认知的作用，H. Lundbeck 的研究人员介绍了其临床前特点。 PDE2A 介导第二信使腺苷 3′,5′-环单磷酸 (cAMP) 和鸟苷 3′,5′-鸟苷单磷酸 (cGMP) 的灭活。cAMP 和 cGMP 的增加与认知表现改善相关。由于缺乏能穿过血脑屏障的适宜研究工具，阻碍了对 PDE2A 作用的调查。
Lu-AF-64280 选择性抑制全长重组人 PDE2A (Ki = 20 nM)，对人 PDE9A (Ki = 1 mcM) 和 PDE10A (Ki = 1.8 mcM) 有中度抑制作用，脱靶效应有限。Lu-AF-64280 表现出良好的脑穿透性，小鼠和大鼠脑内浓度高达 20 nM，并呈浓度依赖性蓄积。在活体内研究中，用药后 1 小时测定，该药 (20 mg/kg) 使海马细胞外 cGMP 水平明显升高，2 小时后恢复到基线值。精神分裂症相关认知功能障碍大鼠模型中，Lu-AF-64280 以剂量依赖方式减轻了盐酸 1-（1-苯基环己吡咯烷）盐酸哌啶 (PCP) 诱发的新事物探究缺陷，10 mg/kg 时达到统计学意义 (P < 0.001)。
PCP 治疗新生大鼠的注意定势转移任务中，Lu-AF-64280 明显改善了度外转换和度外转换逆向表现（P < 0.001），提示额叶皮质执行功能改善。DBA/2 分裂症样小鼠的 P20-N40 听觉门控模式中，Lu-AF-64280 明显降低了 T/C 比值，提示信息处理改善。Lu-AF-64280 并未减弱小鼠 PCP 诱发活动过度，未抑制条件回避反应（Redrobe, J.P. et al Psychopharmacology (Berlin) 2014, Advanced publication）。
