提到慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺），呼吸科的朋友想必都很熟悉。这种疾病的特征性表现是气促（呼吸困难）、咳嗽、喘息和咳痰（粘液性或脓性）。对患者而言，慢阻肺已不只是一种“会呼吸的痛”，仅在我国，每年因慢阻肺死亡的人数就高达128万，另据世界卫生组织预测，到2030年，慢阻肺将成为世界第三大死因、第五大致残原因。
而就在2014年6月3日，德国制药巨头勃林格殷格翰公司（BI）宣布其全新软雾吸入装置——思力华（噻托溴铵）能倍乐正式在中国上市。该装置以创新性的设计和工艺弥补了现有吸入器的多种缺陷，实现了轻松吸入，高效肺部沉积，且易于操作携带，将给广大慢阻肺患者带来更加高效、安全、方便的治疗方案新选择。
这款装置的第一代原型于1991年问世，由近100个独立组件构成。经过连续不断的迭代发展后，此次推出新一代能倍乐仅需28个组件，按压一次可产生2.3亿独立液滴，药物活性成分被充分雾化，因而与其他吸入装置相比，装置的内部设计让喷雾可以在没有推进剂的情况下完全通过机械装置生成，患者有更长的时间来吸入药物并使之到达肺部。
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新款能倍乐的先进之处在诸多权威指南中亦有体现。被呼吸科医生奉为“圣经”的2014版GOLD指南除了继续强调以噻托溴铵为代表的长效抗胆碱能药物依然是治疗慢阻肺的主要推荐药物之外，同时在更新部分特别提到，应用软雾吸入器能倍乐给药或增加患者死亡风险的旧有观点已被新的大规模RCT试验所否定，也就是说，噻托溴铵通过干粉吸入和能倍乐软雾吸入器吸入，在患者病死率和急性加重风险方面均无差异。
这不是一篇纯正的软文，而是一个软中带硬的故事。
众所周知，一份具有公信力的指南上面的每一个字都价值千金。指南的肯定或否定不但会给利益相关方带来巨大的收益或损失，而且做出肯定或否定的结论往往要付出“千金”般的努力。思力华能倍乐就经历了这样一个穿越火线的故事。
基于数十项RCT研究提供的坚实证据，噻托溴铵于2002年获得FDA批准用于慢阻肺的治疗。上市之后，噻托溴铵的疗效再获UPLIFT研究的肯定[1]，结果表明，噻托溴铵能够改善慢阻肺患者的肺功能、提高运动耐力、改善生活水平、并降低急性加重频次。
UPLIFT是一项在37个国家的487个中心进行的大规模研究，共筛查了8020例患者，随机5993例。UPLIFT结果的发表引起了全球慢阻肺研究者的高度关注。发表后不到2年，其对不同严重程度、不同吸烟状态、不同性别等的亚组分析以及患者在基线时对支气管扩张剂的反应、治疗对死亡率的影响、无合并基础用药下的疗效等分析报告陆续发表。这些结果不但丰富了人们对慢阻肺的认识，而且奠定了噻托溴铵一线治疗慢阻肺的地位。
人怕出名猪怕壮，随着噻托溴铵应用的日益广泛，人们对它的安全性尤其是心脑血管安全性也格外关注起来。2008年，FDA发布了由BI提交的关于噻托溴铵的早期安全性信息：接受噻托溴铵治疗的患者发生卒中的风险比接受安慰剂的患者略高[2]。随后，一项巢式病例对照研究[3]和一项Meta分析[4]相继发表，指出吸入抗胆碱能药物会显著增加心血管事件。其中后者由美国维克弗斯特大学医学院Singh教授主持进行，论文发表在知名医学期刊JAMA上，这让噻托溴铵安全性的争论进入了一个新的高潮。
最终，经过FDA专家小组的投票讨论，考虑到前述Meta分析存在种种缺陷，决定采信UPLIFT研究的结论：噻托溴铵不增加心血管事件及其相关的死亡率。
此时故事还没结束，为了让噻托溴铵给药更加便利，BI又开发出了思力华能倍乐用于慢阻肺治疗。这当口，Singh同学挟Meta分析之利器卷土重来，他汇总了5项观察思力华能倍乐治疗慢阻肺的RCT研究进行了Meta分析[5]，结果显示噻托溴铵的这种给药方式相对于安慰剂大大增加患者死亡风险，研究论文于2011年发表在BMJ上。此后，关于思力华能倍乐提高患者心血管风险的回顾性研究也陆续发表。
手握证据的Singh同学联合美国、新西兰和英国的志同道合者还在BMJ发文呼吁全球禁售能倍乐[6]。有鉴于此，BI推动其治疗慢阻肺的计划暂时中止。
形势对思力华能倍乐相当不妙。脑补一下的话，BI的研发和市场部门估计当时也压力山大。不过，扭转形势并无他途，唯有靠更强的证据。此时TIOSPIR研究[7]正在进行，该研究是史上最大规模的，旨在全面评估能倍乐安全性的慢阻肺国际多中心临床研究，能倍乐的命运究竟如何，2013年10月17日，新英格兰医学杂志揭开了TIOSPIR研究的大幕，披露了研究的主要结论：
1. 思力华能倍乐5µg剂量和思力华吸乐18µg剂量具有相仿的安全性和有效性，两种剂型的思力华均在慢阻肺维持治疗中居于领先地位；
2. 治疗组间的不良事件和主要心血管不良事件的发生率相似；
3. 对于心律不齐患者的全因死亡率而言，思力华能倍乐5µg剂量和思力华吸乐18µg剂量对生存的影响类似。
这场PK的结果，勃林格殷格翰与它的思力华能倍乐成了获胜的一方，个中曲折恰好契合人们认识事物的螺旋式轨迹。这个例子再一次说明，在医学实践的竞技场上，一种药物或疗法能否给患者带来获益，只有靠证据说话，而只有经历了高标准严要求的淬炼后，这样的证据才能真正令人信服。
参考文献：
[1]Tashkin D.P., Celli B., Senn S., Burkhart D., Kesten S., Menjoge S., Decramer M. (2008 Oct 9). A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 359, 1543-54(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18836213)
[2]http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/drugsafetyinformationforheathcareprofessionals/ucm070651.htm
[3]Lee T.A., Pickard A.S., Au D.H., Bartle B., Weiss K.B. (2008 Sep 16). Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 149, 380-90(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18794557)
[4]Singh S., Loke Y.K., Furberg C.D. (2008 Sep 24). Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 300, 1439-50(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18812535)
[5]Singh S., Loke Y.K., Enright P.L., Furberg C.D. (2011 Jun 14). Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 342, d3215(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21672999)
[6]Beasley R., Singh S., Loke Y.K., Enright P., Furberg C.D. (2012 Nov 9). Call for worldwide withdrawal of tiotropium Respimat mist inhaler. BMJ. 345, e7390(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23144209)
[7]Wise R.A., Anzueto A., Cotton D., Dahl R., Devins T., Disse B., Dusser D., Joseph E., Kattenbeck S., Koenen-Bergmann M., Pledger G., Calverley P. (2013 Oct 17). Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med. 369, 1491-501(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23992515)
